Interferon tau

interferon typu I tvořený jedním řetězcem aminokyselin

Interferon tau (IFNτ, IFNT) patří mezi interferony typu I a je tvořen jedním řetězcem aminokyselin. Byl objeven v přežvýkavcích coby signál březosti a původně pojmenován oTP-1 (ovine trophoblast protein-1). Má mnoho fyziologických funkcí v savčí děloze, a také vykazuje protizánětlivé účinky které pomáhají s ochranou semi-allogenního zárodku před imunitním systémem matky.[1][2]

Geny kódující IFN-τ byly nalezeny pouze u přežvýkavců, a to konkrétně u sudokopytníků. U těchto genů bylo také identifikováno několik polymorfismů.[2] Přestože nebyla produkce IFN-τ pozorována u lidí, jak lidské tak myší buňky jsou schopny reagovat na jeho účinky. IFN-τ se váže na stejný receptor jako IFN-α a spouští intracelulární signalizaci přes STAT1, STAT2, Tyk2, což vede k produkci cytokinů s antivirálními a imunomodulačními účinky, jako jsou například IL-4, IL-6 a IL-10.[3]

Struktura

editovat

IFN-τ je tvořen 172 aminokyselinami, má dva disulfidové můstky (1–99, 29–139) a prolin na N-konci. Podobně jako další interferony typu I se i IFN-τ váže na interferonový alfa/beta receptor (interferon-alpha/beta receptor, IFNAR).[4]

Jeho molekulová hmotnost se pohybuje v rozmezí od 19 do 24 kDa v závislosti na stavu glykosylace, protože ne všechny varianty IFN-τ tuto modifikaci mají. Hovězí IFN-τ má N-glykosylaci v pozici ASN78, IFN-τ koz je kombinace mezi glykosylovanou a neglykosylovanou formou, a ovčí glykosylován není.[5] Vazebné místo pro receptor se nachází u C-konce, aktivní místo pak u N-konce.[6]

IFN-τ sdílí zhruba 75% svojí identity se běžným savčím IFN-ω. Jak Southern blot tak sekvenování genomu ale ukazuje, že IFN-τ se vyskytuje pouze u přežvýkavců.[7] Mezi interferonem z původem z buněk lidského trofoblastu a IFN-τ je 85% sekvenční shoda.[8]

Funkce a biologická aktivita

editovat

IFN-τ je sekretován konstitutivně trofoblasty a děložní sliznicí (endometriem) v průběhu březosti u ovce. Jeho sekrece je zahájena okolo desátého dne, vrcholu pak dosahuje mezi 13. až 16. dnem, a je ukončena po 24. dni březosti. IFN-τ je zcela zásadní pro produkci progesteronu žlutým tělískem brzy po početí, a společně s progesteronem zvyšuje expresi genů zajišťujících transport živin do lumen dělohy, růstových faktorů pro hematopoézu a angiogenezi a dalších molekul které jsou klíčové pro implantaci a placentaci - tedy pro procesy uhnízdění oplozeného vajíčka v děložní sliznici a pro vytvoření pevného spojení mezi plodovou a mateřskou částí placenty.[9][10] Interferon má jak endokrinní pak parakrinní efekty, imunomudulační vliv na mnoho buněčných typů včetně neutrofilů, a antiproliferační, antiluteolycké a imunosupresivní účinky na děložní sliznici.[11][12]

IFN-τ se váže na IFNAR na buněčné membráně a svojí vazbou indukuje dimerizaci podjednotek tohoto receptoru, IFNAR1 a IFNAR2. To pak vede k aktivaci buď kanonické nebo nekanonické signální dráhy. Kanonická dráha zahrnuje JAK-STAT-IRF signalizaci,[13][14] která vede k indukci genů stimulujících interferony (interferon stimulating genes, IGSs).[15] Nekanonická dráha obsahuje MAP kinázovou a PI3K-AKT1 kaskády.[16]

IFN-τ je také schopen stimulovat expresi interleukinů IL-6 a IL-8. V tomto případě pak nedochází k signalizaci přes STAT1, ale mechanismus je STAT3 závislý.[17]

Pomocí kvasinky Pichia pastoris byl vytvořen syntetický gen pro ovčí IFN-τ. Takto vzniklý rekombinantní IFN-τ měl stejné antivirální, antiluteolytické a imunosupresivní účinky jako přírodní IFN-τ.[18]

Využití v klinice

editovat

Porozumění mechanismům a účinkům IFN-τ u přežvýkavců vedlo k jeho využití ve stanovení březosti, kdy se dá stanovit přímo z krve, a také pro zlepšení účinnosti reprodukce u zvířat.[19][20]

Protože jeho účinky nejsou omezeny jen na přežvýkavce a proces březosti, je IFN-τ zkoumán pro své protizánětlivé vlastnosti, například v léčbě diabetu.[21][22] U NOD myší, kterým byl interferon podáván orálně, intraperitoneálně nebo subkutánně, byl pozorován zpomalený nebo dokonce zastavený rozvoj diabetu.[23]

IFN-τ je schopen inhibovat replikaci viru HIV in vitro efektivněji než lidský IFN-α. Bylo zjištěno že IFN-τ snížil intracelulární HIV RNA v lidských makrofázích a inhiboval intracelulární reverzní transkripci RNA do provirální DNA.[24] Kvůli rozdílům jak v selektivitě N-konců k receptorům a různé receptorové aviditě vykazuje IFN-τ mnohem menší cytotoxicitu než IFNT-α,[6] čehož se dá využít v léčbě virových onemocnění. Také byly prokázány účinky IFN-τ proti viru influenzy.[25] Nicméně IFN-τ má velkou druhou specificitu, která může zapříčinit poměrný pokles biologické aktivity v případě podání jinému druhu.[26]

Reference

editovat
  1. BAZER, Fuller W.; YING, Wei; WANG, Xiaoqiu. The many faces of interferon tau. Amino Acids. 2015-03, roč. 47, čís. 3, s. 449–460. Dostupné online [cit. 2020-06-08]. ISSN 0939-4451. DOI 10.1007/s00726-014-1905-x. (anglicky) 
  2. a b IMAKAWA, Kazuhiko; BAI, Rulan; NAKAMURA, Keigo. Thirty years of interferon-tau research; Past, present and future perspective. Animal Science Journal. 2017-07, roč. 88, čís. 7, s. 927–936. Dostupné online [cit. 2020-06-08]. DOI 10.1111/asj.12807. (anglicky) 
  3. GRABER, J.J.; DHIB-JALBUT, S. Interferons. [s.l.]: Elsevier Dostupné online. ISBN 978-0-12-385158-1. DOI 10.1016/b978-0-12-385157-4.00182-2.. S. 718–723. (anglicky) DOI: 10.1016/B978-0-12-385157-4.00182-2. 
  4. Choi Y, Johnson GA, Burghardt RC, Berghman LR, Joyce MM, Taylor KM, Stewart MD, Bazer FW, Spencer TE. Interferon regulatory factor-two restricts expression of interferon-stimulated genes to the endometrial stroma and glandular epithelium of the ovine uterus. Biology of Reproduction. October 2001, s. 1038–49. DOI 10.1095/biolreprod65.4.1038. PMID 11566724. 
  5. Bazer FW, Spencer TE, Ott TL. Interferon tau: a novel pregnancy recognition signal. American Journal of Reproductive Immunology. June 1997, s. 412–20. DOI 10.1111/j.1600-0897.1997.tb00253.x. PMID 9228295. 
  6. a b Pontzer CH, Ott TL, Bazer FW, Johnson HM. Structure/function studies with interferon tau: evidence for multiple active sites. Journal of Interferon Research. June 1994, s. 133–41. DOI 10.1089/jir.1994.14.133. PMID 7930760. 
  7. Leaman DW, Roberts RM. Genes for the trophoblast interferons in sheep, goat, and musk ox and distribution of related genes among mammals. Journal of Interferon Research. February 1992, s. 1–11. DOI 10.1089/jir.1992.12.1. PMID 1374107. 
  8. DeCarlo CA, Severini A, Edler L, Escott NG, Lambert PF, Ulanova M, Zehbe I. IFN-κ, a novel type I IFN, is undetectable in HPV-positive human cervical keratinocytes. Laboratory Investigation; A Journal of Technical Methods and Pathology. October 2010, s. 1482–91. DOI 10.1038/labinvest.2010.95. PMID 20479716. 
  9. Bazer FW, Ying W, Wang X, Dunlap KA, Zhou B, Johnson GA, Wu G. The many faces of interferon tau. Amino Acids. March 2015, s. 449–60. DOI 10.1007/s00726-014-1905-x. PMID 25557050. 
  10. Roberts RM. Interferon-tau, a Type 1 interferon involved in maternal recognition of pregnancy. Cytokine & Growth Factor Reviews. October 2007, s. 403–8. DOI 10.1016/j.cytogfr.2007.06.010. PMID 17662642. 
  11. Manjari P, Hyder I, Kapoor S, Senthilnathan M, Dang AK. Exploring the concentration-dependent actions of interferon-τ on bovine neutrophils to understand the process of implantation. Journal of Cellular Biochemistry. December 2018, s. 10087–10094. DOI 10.1002/jcb.27345. PMID 30171720. 
  12. Shirasuna K, Matsumoto H, Matsuyama S, Kimura K, Bollwein H, Miyamoto A. Possible role of interferon tau on the bovine corpus luteum and neutrophils during the early pregnancy. Reproduction. September 2015, s. 217–25. DOI 10.1530/REP-15-0085. PMID 26078085. 
  13. Brooks K, Spencer TE. Biological roles of interferon tau (IFNT) and type I IFN receptors in elongation of the ovine conceptus. Biology of Reproduction. February 2015, s. 47. DOI 10.1095/biolreprod.114.124156. PMID 25505203. 
  14. Spencer TE, Ott TL, Bazer FW. Expression of interferon regulatory factors one and two in the ovine endometrium: effects of pregnancy and ovine interferon tau. Biology of Reproduction. May 1998, s. 1154–62. DOI 10.1095/biolreprod58.5.1154. PMID 9603248. 
  15. Stewart MD, Stewart DM, Johnson GA, Vyhlidal CA, Burghardt RC, Safe SH, Yu-Lee LY, Bazer FW, Spencer TE. Interferon-tau activates multiple signal transducer and activator of transcription proteins and has complex effects on interferon-responsive gene transcription in ovine endometrial epithelial cells. Endocrinology. January 2001, s. 98–107. DOI 10.1210/endo.142.1.7891. PMID 11145571. 
  16. Platanias LC. Mechanisms of type-I- and type-II-interferon-mediated signalling. Nature Reviews. Immunology. May 2005, s. 375–86. DOI 10.1038/nri1604. PMID 15864272. 
  17. Tanikawa N, Seno K, Kawahara-Miki R, Kimura K, Matsuyama S, Iwata H, Kuwayama T, Shirasuna K. Interferon Tau Regulates Cytokine Production and Cellular Function in Human Trophoblast Cell Line. Journal of Interferon & Cytokine Research. October 2017, s. 456–466. DOI 10.1089/jir.2017.0057. PMID 29028431. 
  18. Imakawa K, Bai R, Nakamura K, Kusama K. Thirty years of interferon-tau research; Past, present and future perspective. Animal Science Journal = Nihon Chikusan Gakkaiho. July 2017, s. 927–936. DOI 10.1111/asj.12807. PMID 28504476. 
  19. Hansen TR, Sinedino LD, Spencer TE. Paracrine and endocrine actions of interferon tau (IFNT). Reproduction. November 2017, s. F45-F59. DOI 10.1530/REP-17-0315. PMID 28982937. 
  20. Bazer FW, Thatcher WW. Chronicling the discovery of interferon tau. Reproduction. November 2017, s. F11-F20. DOI 10.1530/REP-17-0257. PMID 28747540. 
  21. Ying W, Kanameni S, Chang CA, Nair V, Safe S, Bazer FW, Zhou B. Interferon tau alleviates obesity-induced adipose tissue inflammation and insulin resistance by regulating macrophage polarization. Redakce Zissel G. PLOS ONE. 2014-06-06, s. e98835. DOI 10.1371/journal.pone.0098835. PMID 24905566. Bibcode 2014PLoSO...998835Y. 
  22. Tekwe CD, Lei J, Yao K, Rezaei R, Li X, Dahanayaka S, Carroll RJ, Meininger CJ, Bazer FW, Wu G. Oral administration of interferon tau enhances oxidation of energy substrates and reduces adiposity in Zucker diabetic fatty rats. BioFactors. 2013, s. 552–63. DOI 10.1002/biof.1113. PMID 23804503. 
  23. Sobel DO, Ahvazi B, Amjad F, Mitnaul L, Pontzer C. Interferon-tau inhibits the development of diabetes in NOD mice. Autoimmunity. November 2008, s. 543–53. DOI 10.1080/08916930802194195. PMID 18608174. 
  24. Maneglier B, Rogez-Kreuz C, Dereuddre-Bosquet N, Martal J, Devillier P, Dormont D, Clayette P. [Anti-HIV effects of IFN-tau in human macrophages: role of cellular antiviral factors and interleukin-6]. Pathologie-Biologie. November 2008, s. 492–503. DOI 10.1016/j.patbio.2008.06.002. PMID 18842358. (francouzsky) 
  25. Martín V, Pascual E, Avia M, Rangel G, de Molina A, Alejo A, Sevilla N. A Recombinant Adenovirus Expressing Ovine Interferon Tau Prevents Influenza Virus-Induced Lethality in Mice. Redakce Schultz-Cherry S. Journal of Virology. January 2016, s. 3783–8. DOI 10.1128/JVI.03258-15. PMID 26739058. 
  26. Ealy AD, Larson SF, Liu L, Alexenko AP, Winkelman GL, Kubisch HM, Bixby JA, Roberts RM. Polymorphic forms of expressed bovine interferon-tau genes: relative transcript abundance during early placental development, promoter sequences of genes and biological activity of protein products. Endocrinology. July 2001, s. 2906–15. DOI 10.1210/endo.142.7.8249. PMID 11416010.