Interleukin 4
Interleukin 4 (IL-4) je pleiotropní cytokin objevený v polovině 80. let 20. století, který hraje důležitou roli v regulaci imunitní odpovědi. Produkován je především aktivovanými T-buňkami (Th2), ale také žírnými buňkami, eosinofily a bazofily [1]. Funkčně je nejvíce známý pro diferenciaci naivních T-buněk (Th0) na pomocné T-buňky (Th2).
Funkce
editovatIL-4 má mnoho důležitých funkcí. Podporuje ustavení humorální odpovědi, které je nezbytná v boji proti extracelulárním patogenům. Dále stimuluje růst B-buněk a jejich diferenciaci na plazmatické buňky produkující protilátky. IL-4 zvyšuje expresi FceryII (CD23). IL-4 také podporuje izotypový přesmyk protilátek, které jsou produkované B-buňkami a to konkrétně z IgM na IgG1 a IgE, ale inhibuje přechod na IgG2a, IgG2b. IL-4 je růstový faktor pro žírné buňky a hraje významnou regulační úlohu v alergických reakcích, protože ty zahrnují degranulaci mastocytů, která je zprostředkovaná IgE. IL-4 je také důležitý pro obranu proti helminthovým červům, protože produkce IgE podporovaná IL-4 dovoluje eosinofilům nesoucím FcRRIIB provést účinnou degranulaci. IL-4 inhibuje sekreci prozánětlivých chemokinů a cytokinů (TNF a IL-1ß) makrofágy a narušuje schopnost těchto buněk produkovat reaktivní formy kyslíku a oxidy dusíku. Nicméně IL-4 také může snižovat expresi IL-12 u makrofágů a dendritických buněk, čímž potlačují Th1 odpověď [2][3].
Receptor
editovatIL-4 se může vázat na dva typy receptorových komplexů. Jako první byl objeven receptor typu I složen z IL-4Ra a γc řetězce a převládá v hematopoetických buňkách. γc řetězec je společný pro receptory IL-2, IL-7, IL-9 a IL-15. IL-4Rα chrání IL-4 před proteolytickou degradací. Receptor IL-4 typu II se skládá z podjednotky IL-4Ra a podjednotky IL-13Ra1. Na rozdíl od receptoru typu I, na receptor II. typu se může vázat jak IL-4 tak IL-13. Byla identifikována druhá IL-13 vazebná složka, což je receptorová podjednotka IL-13Ra2, která váže IL-13 s vysokou afinitou, ale neiniciuje signalizaci buňky. IL-13Rα2 slouží jako blokovací receptor pro snížení aktivity IL-13. IL-4 má podobné funkce jako IL-13 [1][4].
IL-4 receptory jsou přítomny v hepatocytech, tkáních mozku, hematopoetických, endoteliálních, epiteliálních, svalových a fibroblastových buněk. Obvykle jsou exprimovány v počtu 100 až 5000 na buňku.
Signalizace
editovatSignalizační dráhy aktivované prostřednictvím receptoru interleukinu-4 (IL-4Ra). Vazba IL-4 a IL-13 na jejich příslušné receptorové komplexy podporuje aktivaci proteinových kináz z Janusovy rodiny (Jaks), které jsou konstitutivně asociovaný s IL-4Ra (Jak1), γc řetězcem (Jak3) a IL-13Ra1 řetězcem (Tyk2 nebo Jak2). Aktivované Jak kinázy iniciují několik intracelulárních signalizačních kaskád fosforylací specifických tyrosinových zbytků v cytoplazmatické doméně IL-4Ra. Jakmile jsou fosforylovány, působí na další signální molekuly.
Fosforylace kazety tří zbývajících tyrosinových zbytků v Y575, Y603 a Y633 lidského receptoru umožňuje transdukci signálu a aktivaci Stat6 prostřednictvím SH2 domény. To způsobí jeho dimerizaci a translokaci do jádra, kde aktivuje transkripci IL-4 a genů asociovaných s IL-13 [5].
Onemocnění souvislá s IL-4
editovatIL-4 hraje důležitou roli ve vývoji některých imunitních poruch, zejména u alergií a některých autoimunitních onemocnění.
Alergická onemocnění
editovatAlergická onemocnění jsou sady poruch, které se projevují nepřiměřenou reakcí imunitního systému na alergen a odpovědí Th2. Mezi tyto patologické stavy patří například atopická dermatitida, astma či systémová anafylaxe. Interleukin 4 zprostředkovává důležité prozánětlivé funkce při astmatu, včetně indukce izotypového přesmyku na IgE, expresi molekul VCAM-1 ( z angl. vascular cell adhesion molecule 1), podporuje transmigraci eosinofilů skrz endothelium, sekreci hlenu a diferenciaci T pomocných lymfocytů typu 2 (Th2) vedoucích k uvolnění cytokinů. Astma je komplexní genetická porucha, která byla spojena s polymorfismem promotoru genu IL-4 a bílkovinami, které se podílejí na signalizaci IL-4 [6].
Nádory
editovatIL-4 má významný vliv na progresi nádoru. Zvýšená produkce IL-4 byla zjištěna u nádoru prsu, prostaty, plic, renálních buněk a dalších typů. U mnoha typů nádorových onemocnění byla zjištěna i nadměrná exprese IL-4R. Renální buňky i glioblastom modifikují 10 000 - 13 000 receptorů na buňku v závislosti na typu nádoru [7].
IL-4 může primitivně motivovat nádorové buňky a zvýšit jejich odolnost k apoptóze zvýšením nádorového růstu [8].
Nervový systém
editovatNádory mozkové tkáně jako jsou astrocytom, glioblastom, meningiom a medulloblastom nadměrně exprimují receptory pro různé růstové faktory včetně receptorů EGFR (z angl. epidermal growth factor receptor), FGFR-1 ( z angl. fibroblast growth factor receptor-1), TfR ( z angl. transferrin receptor), IL-13R. Většina lidského meningiomu exprimuje masivně IL-4 receptory, což naznačuje jeho roli v progresi rakoviny. Exprimují především IL-4Ra a IL13Ra-1-1, ale nikoli povrchový γc řetězec, což vede k domnění, že většina lidských meningiomů exprimuje IL-4 typu II [9].
HIV
editovatIL-4 může také hrát roli v infekci a v rozvoji nemoci HIV. Pomocné T-lymfocyty jsou klíčovým prvkem infekce HIV-1. Více známky dysregulace imunitního systému jako je inicializace polyklonálních B-buněk, předchozí selhání buněčné odezvy na vyvolání antigenu a hyper-gammaglobulinemie se vyskytují u většiny pacientů infikovaných HIV-1 a jsou spojené s cytokiny syntetizovanými Th2 buňkami. Zvýšená produkce IL-4 Th2 buňkami byla prokázána u pacientů s HIV [10].
Reference
editovat- ↑ a b NELMS, K.; KEEGAN, A. D.; ZAMORANO, J. The IL-4 receptor: signaling mechanisms and biologic functions. Annual Review of Immunology. 1999, roč. 17, s. 701–738. PMID 10358772. Dostupné online [cit. 2018-01-26]. ISSN 0732-0582. DOI 10.1146/annurev.immunol.17.1.701. PMID 10358772.
- ↑ MAK, Tak W.; SAUNDERS, Mary E. Cytokines and Cytokine Receptors. [s.l.]: [s.n.] Dostupné online. DOI 10.1016/b978-012088451-3.50019-3. S. 463–516.
- ↑ SOKOL, Caroline L; BARTON, Gregory M; FARR, Andrew G. A mechanism for the initiation of allergen-induced T helper type 2 responses. Nature Immunology. 2007-12-21, roč. 9, čís. 3, s. 310–318. Dostupné online [cit. 2018-05-10]. ISSN 1529-2908. DOI 10.1038/ni1558. PMID 18300366. (En)
- ↑ SRINIVASAN, Lakshmi; HARRIS, Mary Catherine; KILPATRICK, Laurie E. Cytokines and Inflammatory Response in the Fetus and Neonate. [s.l.]: [s.n.] Dostupné online. DOI 10.1016/b978-0-323-35214-7.00128-1. S. 1241–1254.e4.
- ↑ CHATILA, Talal A. Interleukin-4 receptor signaling pathways in asthma pathogenesis. Trends in Molecular Medicine. October 2004, roč. 10, čís. 10, s. 493–499. PMID 15464449. Dostupné online [cit. 2018-02-01]. ISSN 1471-4914. DOI 10.1016/j.molmed.2004.08.004. PMID 15464449.
- ↑ STEINKE, John W.; BORISH, Larry. Th2 cytokines and asthma — Interleukin-4: its role in the pathogenesis of asthma, and targeting it for asthma treatment with interleukin-4 receptor antagonists. Respiratory Research. 2001-02-19, roč. 2, s. 66. Dostupné online [cit. 2018-02-01]. ISSN 1465-993X. DOI 10.1186/rr40.
- ↑ UL-HAQ, Zaheer; NAZ, Sehrish; MESAIK, M. Ahmed. Interleukin-4 receptor signaling and its binding mechanism: A therapeutic insight from inhibitors tool box. Cytokine & Growth Factor Reviews. Roč. 32, s. 3–15. Dostupné online [cit. 2018-02-01]. DOI 10.1016/j.cytogfr.2016.04.002.
- ↑ LI, Zhiguang; JIANG, Jing; WANG, Zibing. Endogenous interleukin-4 promotes tumor development by increasing tumor cell resistance to apoptosis. Cancer Research. 2008-11-01, roč. 68, čís. 21, s. 8687–8694. PMID 18974110. Dostupné online [cit. 2018-02-01]. ISSN 1538-7445. DOI 10.1158/0008-5472.CAN-08-0449. PMID 18974110.
- ↑ PURI, Sachin; JOSHI, Bharat H.; SARKAR, Chitra. Expression and structure of interleukin 4 receptors in primary meningeal tumors. Cancer. 2005-05-15, roč. 103, čís. 10, s. 2132–2142. Dostupné online [cit. 2018-02-01]. ISSN 1097-0142. DOI 10.1002/cncr.21008. (anglicky)
- ↑ MEYAARD, L.; HOVENKAMP, E.; KEET, I. P. Single cell analysis of IL-4 and IFN-gamma production by T cells from HIV-infected individuals: decreased IFN-gamma in the presence of preserved IL-4 production. Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950). 1996-09-15, roč. 157, čís. 6, s. 2712–2718. PMID 8805678. Dostupné online [cit. 2018-02-01]. ISSN 0022-1767. PMID 8805678.