Wikipedie

Regulační T lymfocyt typu Tr1

Regulační lymfocyt typu Tr1 je podskupina T regulačních lymfocytů patřících do CD4+ T buněk. Tr1 specificky rozeznávají vlastní a nevlastní antigeny (tzv. self a non-self) a jejich hlavní role je v udržování a navozování periferní tolerance v organismu, potlačování zánětlivých stavů v tkáních při autoimunitních stavech a také suprese GvHD [1] [2].

Charakterizace a povrchové molekuly

editovat

Specifické povrchové molekuly a markery myších a lidských Tr1 buněk jsou: CD4+ CD49b+LAG-3+ CD226+, kdy LAG-3+ a CD49b+ jsou pro Tr1 zásadní [3]. LAG-3 je membránový protein, který negativně reguluje signál zprostředkovaný přes TCR. Také aktivuje dendritické buňky (DCs) a zesilují antigenně specifickou T-buněčnou odpověď, která je nezbytná pro antigenní specifitu Tr1 [3][4][5]. CD49b patří do rodiny integrinů a funguje jako receptor pro mnoho molekul (např. z extracelulárního matrix)[3].

Pro Tr1 buňky je charakteristická vysoká produkce cytokinů IL-10, IFNγ, IL-5 a také TGF-β, naopak neprodukují IL-2 či IL-4 [6]. Produkce zmíněného IL-10 Tr1 buňkami je také mnohem rychlejší než u ostatních T pomocných lymfocytů [6].

Tr1 konstitutivně neexprimují FOXP3. Exprimace FOXP3 probíhá omezenou dobu pouze po aktivaci Tr1 a v menším množství než CD25+ FOXP3+ T regulační lymfocyty[7][8], navíc FOXP3 není nutný pro indukci či funkci Tr1 buněk [1]. Také exprimují represor GATA-3 (ROG), který CD25+ FOXP3+ neexprimují [9].

Tr1 buněk exprimují velké množství regulačních faktorů, např. GITR (glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor), OX40 (CD134), TNFRSF9 (tumor-necrosis factor receptor)[8]. Klidové lidské Tr1 exprimují chemokinové receptory CXCR3 a CCR5, typické pro Th1 odpověď, a také CCR3, CCR4 a CCR8, asociované s Th2 odpovědí[8]. Po aktivaci migrují Tr1 v závislosti na koncentraci I-309, ligandu CCR8[8].

Mechanismy suprese Tr1

editovat

Supresivní mechanismy Tr1 buněk jsou zprostředkované především působením sekretovaných cytokinů. Mezi další mechanismy patří: buněčný kontakt, modulace dendritických buněk, narušení metabolismu, cytolýza [1]. Aby byly Tr1 schopné regulovat jiné buňky, musí být napřed aktivovány [6].

Suprese zprostředkovaná cytokiny

editovat

Tr1 sekretují velké množství protizánětlivých cytokinů. IL-10 přímo inhibuje T buňky blokací produkce IL-2, INFγ a GM-CSF; má tolerogenní efekt na B buňky a podporuje diferenciaci dalších T regulačních lymfocytů [10]. IL-10 nepřímo snižuje expresi MHC glykoproteinů II. třídy a kostimulačních molekul na antigen prezentujících buňkách (APC) a zvyšuje expresi tolerogenních molekul, např. ILT-3, ILT-4 and HLA-G [11].

Přímý buněčný kontakt

editovat

Tr1 buňky mají na svém povrchu inhibiční receptor CTLA-4, kterým potlačují imunitní odpověď [12].

Narušení metabolismu

editovat

Tr1 mohou exprimovat ektoenzymy CD39 a CD73, které pravděpodobně generovaným adenosinem potlačují proliferaci efektorových T buněk a jejich produkci cytokinů in vitro [13].

Cytolitická aktivita

editovat

Tr1 jsou schopné produkovat jak granzym A, tak granzym B. Bylo prokázáno, že Tr1 buňky lyzují především buňky myeloidní linie in vitro, in vivo i ex vivo. Cytolýza se netýkala APC či T a B lymfocytů [14]. Cytolýza Tr1 buňkami nepřímo potlačuje imunitní odpověď na základě snížení počtu antigen prezentujících buněk pocházejících z myeloidní linie.

Diferenciace

editovat

Populace Tr1 buněk vzniká z naivních T prekurzorů na základě různých stimulů. Diferenciace probíhá ex vivo i in vivo [15]; indukce a diferenciace se v jednotlivých podmínkách liší.

IL-27 spolu s TGF-β indukují IL-10 produkci T regulačními buňkami se znaky Tr1 buněk [16][17]. Samotný IL-10 je schopný indukovat Tr1 produkující IL-10, ale v absenci TGF-β Tr1 buňky produkují velké množství IL-10 a INFγ [18]. IL-6 a IL-21 se také podílejí na diferenciaci Tr1; regulují genovou expresi transkripčních faktorů nezbytných pro produkci IL-10. Předpokládá se, že samotná produkce IL-10 pak startuje diferenciaci Tr1.

editovat
  • c-Maf (musculoaponeurotic fibrosarcoma)
  • AhR (the aryl hydrocarbon receptor)
  • IRF4 (interferonový regulační faktor 4)
  • ROG (represor GATA-3)
  • Egr-2 (early growth response protein 2)

Exprese těchto transkripčních faktorů je regulována v závislosti na IL-6, IL-21 a IL-2.

Klinické využití

editovat

Tr1 buňky nabízejí široké možnosti a velký potenciál v prevenci, blokování či dokonce léčby některých T buněčných onemocnění, např. GvHD, rejekce alogenního transplantátu, řdy autoimunitnách chorob a chronických zánětů. První testy proběhly na myších modelech [19][20], některé také na lidech [20][21].

Reference

editovat

V tomto článku byl použit překlad textu z článku Type 1 regulatory T cell na anglické Wikipedii.

  1. ↑ a b c S, Gregori; KS, Goudy; MG, Roncarolo. The Cellular and Molecular Mechanisms of Immuno-Suppression by Human Type 1 Regulatory T Cells. Frontiers in immunology [online]. 2012-02-29 [cit. 2020-06-02]. PMID: 22566914 DOI: 10.3389/fimmu.2012.00030. Dostupné online. DOI 10.3389/fimmu.2012.00030. PMID 22566914. (anglicky) 
  2. ↑ N, Chihara; A, Madi; K, Karwacz. Differentiation and Characterization of Tr1 Cells. Current protocols in immunology [online]. 2016-04-01 [cit. 2020-06-02]. PMID: 27038462 DOI: 10.1002/0471142735.im0327s113. Dostupné online. DOI 10.1002/0471142735.im0327s113. PMID 27038462. (anglicky) 
  3. ↑ a b c N, Gagliani; CF, Magnani; S, Huber. Coexpression of CD49b and LAG-3 Identifies Human and Mouse T Regulatory Type 1 Cells. Nature medicine [online]. 2013 Jun [cit. 2020-06-02]. PMID: 23624599 DOI: 10.1038/nm.3179. Dostupné online. PMID 23624599. (anglicky) 
  4. ↑ S, El Mir; F, Triebel. A Soluble Lymphocyte Activation gene-3 Molecule Used as a Vaccine Adjuvant Elicits Greater Humoral and Cellular Immune Responses to Both Particulate and Soluble Antigens. Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950) [online]. 2000-06-01 [cit. 2020-06-02]. PMID: 10820232 DOI: 10.4049/jimmunol.164.11.5583. Dostupné online. PMID 10820232. (anglicky) 
  5. ↑ F, Triebel. LAG-3: A Regulator of T-cell and DC Responses and Its Use in Therapeutic Vaccination. Trends in immunology [online]. 2003 Dec [cit. 2020-06-02]. PMID: 14644131 DOI: 10.1016/j.it.2003.10.001. Dostupné online. PMID 14644131. (anglicky) 
  6. ↑ a b c MK, Levings; MG, Roncarolo. T-regulatory 1 Cells: A Novel Subset of CD4 T Cells With Immunoregulatory Properties. The Journal of allergy and clinical immunology [online]. 2000 Jul [cit. 2020-06-02]. PMID: 10887343 DOI: 10.1067/mai.2000.106635. Dostupné online. PMID 10887343. (anglicky) 
  7. ↑ K, Yudoh; H, Matsuno; F, Nakazawa. Reduced Expression of the Regulatory CD4+ T Cell Subset Is Related to Th1/Th2 Balance and Disease Severity in Rheumatoid Arthritis. Arthritis and rheumatism [online]. 2000 Mar [cit. 2020-06-02]. PMID: 10728756 DOI: 10.1002/1529-0131(200003)43:33.0.CO;2-B. Dostupné online. PMID 10728756. (anglicky) 
  8. ↑ a b c d GREGORI, Silvia; BACCHETTA, Rosa; BATTAGLIA, Manuela. Type 1 regulatory T (Tr1) cells: from the bench to the bedside. Journal of Translational Medicine. 2012-11, roč. 10, čís. S3. Dostupné online [cit. 2020-06-02]. ISSN 1479-5876. DOI 10.1186/1479-5876-10-s3-i7. 
  9. ↑ SP, Cobbold; KF, Nolan; L, Graca. Regulatory T Cells and Dendritic Cells in Transplantation Tolerance: Molecular Markers and Mechanisms. Immunological reviews [online]. 2003 Dec [cit. 2020-06-02]. PMID: 14617201 DOI: 10.1046/j.1600-065x.2003.00078.x. Dostupné online. PMID 14617201. (anglicky) 
  10. ↑ TH, Scott-Taylor; J, O'B Hourihane; S, Strobel. Correlation of Allergen-Specific IgG Subclass Antibodies and T Lymphocyte Cytokine Responses in Children With Multiple Food Allergies. Pediatric allergy and immunology : official publication of the European Society of Pediatric Allergy and Immunology [online]. 2010 Sep [cit. 2020-06-02]. PMID: 20444160 DOI: 10.1111/j.1399-3038.2010.01025.x. Dostupné online. PMID 20444160. (anglicky) 
  11. ↑ JS, Manavalan; PC, Rossi; G, Vlad. High Expression of ILT3 and ILT4 Is a General Feature of Tolerogenic Dendritic Cells. Transplant immunology [online]. 2003-07 [cit. 2020-06-02]. PMID: 12967778 DOI: 10.1016/S0966-3274(03)00058-3. Dostupné online. PMID 12967778. (anglicky) 
  12. ↑ R, Bacchetta; C, Sartirana; MK, Levings. Growth and Expansion of Human T Regulatory Type 1 Cells Are Independent From TCR Activation but Require Exogenous Cytokines. European journal of immunology [online]. 2002 Aug [cit. 2020-06-02]. PMID: 12209636 DOI: 10.1002/1521-4141(200208)32:83.0.CO;2-2. Dostupné online. PMID 12209636. (anglicky) 
  13. ↑ MANDAPATHIL, Magis; SZCZEPANSKI, Miroslaw J.; SZAJNIK, Marta. Adenosine and Prostaglandin E2 Cooperate in the Suppression of Immune Responses Mediated by Adaptive Regulatory T Cells. The Journal of Biological Chemistry. 2010-09-03, roč. 285, čís. 36, s. 27571–27580. PMID: 20558731 PMCID: PMC2934624. Dostupné online [cit. 2020-06-02]. ISSN 0021-9258. DOI 10.1074/jbc.M110.127100. PMID 20558731. 
  14. ↑ MAGNANI, Chiara F; ALBERIGO, Giada; BACCHETTA, Rosa. Killing of myeloid APCs via HLA class I, CD2 and CD226 defines a novel mechanism of suppression by human Tr1 cells. European Journal of Immunology. 2011-6, roč. 41, čís. 6, s. 1652–1662. PMID: 21469116 PMCID: PMC3116154. Dostupné online [cit. 2020-06-02]. ISSN 0014-2980. DOI 10.1002/eji.201041120. PMID 21469116. 
  15. ↑ M, Battaglia; S, Gregori; R, Bacchetta. Tr1 Cells: From Discovery to Their Clinical Application. Seminars in immunology [online]. 2006 Apr [cit. 2020-06-02]. PMID: 16464609 DOI: 10.1016/j.smim.2006.01.007. Dostupné online. PMID 16464609. (anglicky) 
  16. ↑ A, Awasthi; Y, Carrier; JP, Peron. A Dominant Function for Interleukin 27 in Generating Interleukin 10-producing Anti-Inflammatory T Cells. Nature immunology [online]. 2007 Dec [cit. 2020-06-02]. PMID: 17994022 DOI: 10.1038/ni1541. Dostupné online. PMID 17994022. (anglicky) 
  17. ↑ FITZGERALD, Denise C; ZHANG, Guang-Xian; EL-BEHI, Mohamed. Suppression of autoimmune inflammation of the central nervous system by interleukin 10 secreted by interleukin 27–stimulated T cells. Nature Immunology. 2007-11-11, roč. 8, čís. 12, s. 1372–1379. Dostupné online [cit. 2020-06-02]. ISSN 1529-2908. DOI 10.1038/ni1540. 
  18. ↑ a b H, Zeng; R, Zhang; B, Jin. Type 1 Regulatory T Cells: A New Mechanism of Peripheral Immune Tolerance. Cellular & molecular immunology [online]. 2015 Sep [cit. 2020-06-02]. PMID: 26051475 DOI: 10.1038/cmi.2015.44. Dostupné online. DOI 10.1038/cmi.2015.44. PMID 26051475. (anglicky) 
  19. ↑ JA, Bluestone; AW, Thomson; EM, Shevach. What Does the Future Hold for Cell-Based Tolerogenic Therapy?. Nature reviews. Immunology [online]. 2007 Aug [cit. 2020-06-02]. PMID: 17653127 DOI: 10.1038/nri2137. Dostupné online. PMID 17653127. (anglicky) 
  20. ↑ a b MG, Roncarolo; M, Battaglia. Regulatory T-cell Immunotherapy for Tolerance to Self Antigens and Alloantigens in Humans. Nature reviews. Immunology [online]. 2007 Aug [cit. 2020-06-02]. PMID: 17653126 DOI: 10.1038/nri2138. Dostupné online. PMID 17653126. (anglicky) 
  21. ↑ LE, Weston; AF, Geczy; H, Briscoe. Production of IL-10 by Alloreactive Sibling Donor Cells and Its Influence on the Development of Acute GVHD. Bone marrow transplantation [online]. 2006 Jan [cit. 2020-06-02]. PMID: 16284610 DOI: 10.1038/sj.bmt.1705218. Dostupné online. PMID 16284610. (anglicky) 
Citováno z „https://cs.wikipedia.org/w/index.php?title=Regulační_T_lymfocyt_typu_Tr1&oldid=22585034“