Brefeldin A
Brefeldin A je laktonové antivirotikum vytvářené houbou Penicillium brefeldianum.[2]
| Brefeldin A | |
|---|---|
 Strukturní vzorec | |
| Obecné | |
| Systematický název | (1R,2E,6S,10E,11aS,13S,14aR)-1,13-dihydroxy-6-methyl-1,6,7,8,9,11a,12,13,14,14a-dekahydro-4H-cyklopenta[f][1]oxacyklotridecin-4-on |
| Ostatní názvy | λ-lakton kyseliny γ,4-dihydroxy-2-(6-hydroxy-1-heptenyl)-4-cyklopentankrotonové |
| Sumární vzorec | C16H24O4 |
| Vzhled | bílý prášek |
| Identifikace | |
| Registrační číslo CAS | 20350-15-6 |
| EC-no (EINECS/ELINCS/NLP) | 606-528-3 |
| PubChem | 5287620 |
| ChEBI | 28534 |
| SMILES | C[C@H]1CCC/C=C/[C@@H]2C[C@@H](C[C@H]2[C@@H](/C=C/C(=O)O1)O)O |
| InChI | InChI=1S/C16H24O4/c1-11-5-3-2-4-6-12-9-13(17)10-14(12)15(18)7-8-16(19)20-11/h4,6-8,11-15,17-18H,2-3,5,9-10H2,1H3/b6-4+,8-7+/t11-,12+,13-,14+,15+/m0/s1 |
| Vlastnosti | |
| Molární hmotnost | 280,36 g/mol |
| Teplota tání | 204 °C (477 K) |
| Bezpečnost | |
 GHS06 | |
| H-věty | H301[1] |
| P-věty | P264 P270 P301+316 P321 P330 P405 P501[1] |
Některá data mohou pocházet z datové položky. | |
Brefeldin A nepřímo inhibuje přenos proteinů z endoplazmatického retikula do Golgiho aparátu tím, že brání jejich navázání na komplex COPI.[3]
Brefeldin A byl původně izolován jako možné antivirotikum,[4] ale hlavní využití nachází při výzkumu přenosu proteinů.
Historie
editovatTato sloučenina získala název podle houby z rodu Penicillium nazývané Eupenicillium brefeldianum, ale vyskytuje se v řadě dalších hub z několika rodů.[5] Poprvé tuto látku izoloval V. L. Singleton v roce 1958 z Penicillium decumbens a nazval ji „dekumbin“.[6] V roce 1971 určil H. P. Siggs chemickou strukturu látky[6] a od této doby bylo nalezeno několik jejích totálních syntéz.[6] Další výzkum zpomalilo zjištění, že antivirotická aktivita brefeldinu A je nízká;[6] po objevu mechanismu, kterým narušuje přenos proteinů, v roce 1985, a cytotoxicity vůči některým nádorovým buňkám se znovu rozběhl.[6]
Fyzikální vlastnosti
editovatBrefeldin A vytváří v čisté podobě bílé krystaly, jeho roztoky jsou čiré a bezbarvé. Rozpouští se v methanolu (10 g/l), ethanolu (5 g/l), dimethylsulfoxidu (20 g/L), acetonu, a ethylacetátu (1 g/l) a téměř se nerozpuští ve vodě.[7]
Mechanismus působení
editovat
V buňkách savců a kvasinek je pravděpodobnou cílovou molekulou brefeldinu A faktor pro výměnu guaninových nukleotidů (GEF) nazývaný GBF1.[8]
GBF1 patří mezi skupinu GEF nazvanou Arf; tyto proteiny působí na membránách Golgiho aparátů.[9] Reguluje GTPázu Arf1p[9] skrz přeměnu neaktivního Arf1p vázaného na GDP na aktivní formu vázanou na GTP.[9] Výměna nukleotidů probíhá na katalytické doméně Sec7 proteinu GBF1. Aktivovaný Arf1p následně vyvolá navázání proteinu β-COP, podjednotky komplexu COP-I, na receptory na membráně.[9] Tento děj je nezbytný pro správnou tvorbu transportních váčků. Brefeldin A nekompetitivně inhibuje funkci GBF1 navázáním se na komplex GDP a Arf1p, po němž je znemožněna přeměna na formu s navázaným GTP.[9] Nepřítomnost aktivního Arf1p prevents zabraňuje zapojení proteinů, což následně spouští spojování membrán sousedních endoplazmatických retikulí a Golgiho aparátů kvůli nevytváření váčků, které poté způsobí hromadění SNARE proteinů v Golgiho aparátech;[10] proteiny ze skupiny SNARE řídí spojování membrán postulated a jejich hromadění v Golgiho aparátu zvyšuje pravděpodobnost spojování membrán Golgiho aparátů s membránami endoplazmatických retikulí.[10] Takováto spojení vyvolávají proces nazývaný ER stres, který může vést až k apoptóze.[11][12]
Toxicita
editovatToxologické účinky brefeldinu A nejsou prozkoumány podrobně;[13] makrolidová antibiotika, obsahující podobné makrocyklické laktonové kruhy, mívají jako nejčastější vedlejší účinky trávicí potíže.[14]
Některé makrolidy mohou vyvolávat alergické reakce; u brefeldinu A jsou vzácné, ale nelze je vyloučit.[14] Tato látka se může vázat na hemoglobin a narušovat přenos kyslíku, a tím vyvolávat methemoglobinémii; tato vlastnost ale nebyla potvrzena.[14] Brefeldin A není povážován za výrazně nebezpečný při přímém styku s kůží nebo očima, pouze způsobuje přechodné posráždění.[14] Při vdechnutí způsobuje podráždění dýchací soustavy.[14]
Odkazy
editovatReference
editovatV tomto článku byl použit překlad textu z článku Brefeldin A na anglické Wikipedii.
- ↑ a b c https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/5287620
- ↑ C. R. Hutchinson; L. Shu-Wen; A. G. McInnes; J. A. Walter. Comparative biochemistry of fatty acid and macrolide antibiotic (brefeldin a). Formation in penicillium brefeldianum. Tetrahedron. 1983, s. 3507. DOI 10.1016/S0040-4020(01)88660-9.
- ↑ J. Bernd Helms; James E. Rothman. Inhibition by brefeldin A of a Golgi membrane enzyme that catalyses exchange of guanine nucleotide bound to ARF. Nature. 1992, s. 352–354. DOI 10.1038/360352a0. PMID 1448152. Bibcode 1992Natur.360..352H.
- ↑ G. Tamura; K. Ando; S. Suzuki; A. Takatsuki; K. Arima. Antiviral activity of brefeldin A and verrucarin A. Journal of Antibiotics. 1968, s. 160–161. Dostupné online. DOI 10.7164/antibiotics.21.160. PMID 4299889.
- ↑ Jianfeng Wang; Yaojian Huang; Meijuan Fang; Yongjie Zhang; Zhonghui Zheng; Yufen Zhao; Wenjin Su. Brefeldin A, a cytotoxin produced by Paecilomyces sp. and Aspergillus clavatus isolated from Taxus mairei and Torreya grandis. FEMS Immunology & Medical Microbiology. 2002, s. 51–57. ISSN 0928-8244. DOI 10.1111/j.1574-695X.2002.tb00602.x. PMID 12208606.
- ↑ a b c d e T. G. McCloud, M. P. Burns, F. D. Majadly, G. M. Muschik, D. A. Miller, K. K. Poole, J. M. Roach, J. T. Ross, W. B. Lebherz. Production of brefeldin-A. Journal of Industrial Microbiology. 1995, s. 5–9. Dostupné online. ISSN 0169-4146. DOI 10.1007/BF01570006. PMID 7662298.
- ↑ Brefeldin A (CAS 20350-15-6) [online]. 2017-05-08. Dostupné online.
- ↑ GBF1 Gene - GeneCards | GBF1 Protein | GBF1 Antibody [online]. Dostupné online.
- ↑ a b c d e Ting-Kuang Niu; Andrea C. Pfeifer; Jennifer Lippincott-Schwartz; Catherine L. Jackson. Dynamics of GBF1, a Brefeldin A-Sensitive Arf1 Exchange Factor at the Golgi. Molecular Biology of the Cell. 2005, s. 1213–1222. Dostupné online. ISSN 1059-1524. DOI 10.1091/mbc.E04-07-0599. PMID 15616190.
- ↑ a b Andreas Nebenführ; Christophe Ritzenthaler; David G. Robinson. Brefeldin A: Deciphering an Enigmatic Inhibitor of Secretion. Plant Physiology. 2002, s. 1102–1108. ISSN 1532-2548. DOI 10.1104/pp.011569. PMID 12427977.
- ↑ H. L. Pahl. A novel signal transduction pathway from the endoplasmic reticulum to the nucleus is mediated by transcription factor NF-kappa B. The EMBO Journal. 1995, s. 2580–2588. DOI 10.1002/j.1460-2075.1995.tb07256.x. PMID 7781611.
- ↑ L. Kober; C. Zehe; J. Bode. Development of a novel ER stress based selection system for the isolation of highly productive clones. Biotechnology and Bioengineering. 2012, s. 2599–2611. DOI 10.1002/bit.24527. PMID 22510960.
- ↑ SAFETY DATA SHEET Brefeldin A [online]. 2015-02-06. Dostupné online.
- ↑ a b c d e Material Safety Data Sheet. Brefeldin A (BFA) sc-200861 [online]. 2009-01-20. Dostupné online.
Externí odkazy
editovat- R. D. Klausner; J. G. Donaldson; J. Lippincott-Schwartz. Brefeldin A: insights into the control of membrane traffic and organelle structure. Journal of Cell Biology. 1992, s. 1071–1080. DOI 10.1083/jcb.116.5.1071. PMID 1740466.