Acetaldehyddehydrogenáza
Acetaldehyddehydrogenázy (číslo EC 1.2.1.10) jsou enzymy ze skupiny aldehyddehydrogenáz, které katalyzují přeměnu acetaldehydu na acetylkoenzym A (acetyl-CoA):
Acetaldehyd + NAD+ + koenzym A ↔ acetyl-CoA + NADH + H+
U lidí jsou známy tři geny kódující tyto enzymy, ALDH1A1, ALDH2, a ALDH1B1 (označovaný také jako ALDH5).
Číslo CAS pro tyto enzymy je [9028-91-5].
Struktura
editovatVe struktuře těchto enzymů se vyskytuje posloupnost tří cysteinových zbytků, kde je pro funkci důležitý Cys-302. Předcházející posloupnost Gln-Gly-Gln-Cys je zachována u obou izoenzymů u lidí i koní, což odpovídá významu Cys-302 pro katalytickou funkci.[1]
Další důležitou složkou jaterní acetaldehyddehydrogenázy je Glu-268; tento zbytek slouží k aktivaci Cys-302.[2]
U bakterií acylující acetaldehyddehydrogenáza vytváří bifunkční heterodimer s na kovu dependentní 4-hydroxy-2-ketovalerátaldolázou. Krystalová struktura bakteriálního enzymu naznačuje, že meziprodukty se dostávají přímo mezi aktivní místa skrz hydrofobní kanály, jež vytvářejí nereaktivní prostředí, které posunuje meziprodukt přes aktivní místo aldolázy na aktivní místo acetaldehyddehydrogenázy. Tento proces umožňuje účinný přesun substrátů z jednoho aktivního místa na druhé.[3]
Působení při metabolizování ethanolu
editovatV játrech se ethanol na acetylkoenzym A přeměňuje ve dvou krocích. V prvním se působením alkoholdehydrogenázy oxiduje na acetaldehyd. Ve druhém acetaldehyddehydrogenáza převádí acetaldehyd na acetylkoenzym A. Acetaldehyd je toxičtější než alkohol a způsobuje řadu příznaků kocoviny.[4]
Kolem 50 % obyvatel pocházejících ze severovýchodní Asie disponuje mutací genu kódujícího acetaldehyddehydrogenázu,[5] která snižuje účinnost tohoto enzymu. Podobná mutace se vyskytuje u 5–10 % světlovlasých modrookých lidí severoevropského původu.[6] Acetaldehyd se u těchto osob po požití alkoholu hromadí, což vede k otravě acetaldehydem, projevující se zrudnutím kůže a zrychlením dýchání a srdečního tepu.[6] Dalšími příznaky jsou křeče břišního svalstva a vylučovací soustavy, pocení, a malátnost.[6] Jedinci se sníženou aktivitou acetaldehyddehydrogenázy mají mnohem menší náchylnost k alkoholismu, ale větší nebezpečí poškození jater, alkoholového astmatu, a nádorů hltanu a jícnu.[6]
Tyto toxické účinky ethanolu vyvolávané tvorbou acetaldehydu lze omezit látkami jako je fomepizol, které tlumí převádění ethanolu na acetaldehyd in vivo.
Disulfiram blokuje oxidaci acetaldehydu na kyselinu octovou, čehož se využívá při léčbě alkoholismu. Disulfiram je silným inhibitorem ALDH1, zatímco na ALDH2 nepůsobí. Váže se na cysteinový zbytek na pozici 302 u ALDH1 a 200 u ALDH2.[7]
Kovalentní navázání disulfiramu na thiolové skupiny znepřístupní jeden z cysteinových zbytků, čímž deaktivuje enzym a výrazně sníží jeho katalytickou aktivitu. Obnovení aktivity lze dosáhnout pomocí beta-merkaptoethanolu, ale ne glutathionem.[8]
Podobné účinky má také metronidazol, používaný na léčbu některých parazitárních onemocnění. Koprin (aminokyselina obsažená v houbách rodu hnojník) je metabolizován na 1-aminocyklopropanol, také inhinující acetaldehyddehydrogenázu.
Odkazy
editovatReference
editovatV tomto článku byl použit překlad textu z článku Acetaldehyde dehydrogenase na anglické Wikipedii.
- ↑ J. Hempel; R. Kaiser; H. Jörnvall. Mitochondrial aldehyde dehydrogenase from human liver. Primary structure, differences in relation to the cytosolic enzyme, and functional correlations. European Journal of Biochemistry. 1985, s. 13–28. DOI 10.1111/j.1432-1033.1985.tb09260.x. PMID 4065146.
- ↑ X. Wang; H. Weiner. Involvement of glutamate 268 in the active site of human liver mitochondrial (class 2) aldehyde dehydrogenase as probed by site-directed mutagenesis. Biochemistry. 1995, s. 237–243. DOI 10.1021/bi00001a028. PMID 7819202.
- ↑ B. A. Manjasetty; J. Powlowski; A. Vrielink. Crystal structure of a bifunctional aldolase-dehydrogenase: sequestering a reactive and volatile intermediate. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2003, s. 6992–6997. DOI 10.1073/pnas.1236794100. PMID 12764229. Bibcode 2003PNAS..100.6992M.
- ↑ R-. Swift; D. Davidson. Alcohol Hangover: Mechanisms and Mediators. Alcohol Health and Research World. 1998, s. 54–60. Dostupné online. PMID 15706734. Archivováno 19. 7. 2011 na Wayback Machine.
- ↑ Q. Xiao; H. Weiner; D. W. Crabb. The mutation in the mitochondrial aldehyde dehydrogenase (ALDH2) gene responsible for alcohol-induced flushing increases turnover of the enzyme tetramers in a dominant fashion. The Journal of Clinical Investigation. 1996, s. 2027–2032. DOI 10.1172/JCI119007. PMID 8903321.
- ↑ a b c d Macgregor S., Lind P. A., Bucholz K. K., Hansell N. K., Madden P. A. F., Richter M. M., Montgomery G. W., Martin N. G., Heath A. C., Whitfield J. B. (2008.) "Associations of ADH and ALDH2 gene variation with self report alcohol reactions, consumption and dependence: an integrated analysis", Human Molecular Genetics, 18(3):580-593
- ↑ J. Hempel; H. von Bahr-Lindström; H. Jörnvall. Aldehyde dehydrogenase from human liver. Primary structure of the cytoplasmic isoenzyme. European Journal of Biochemistry. 1984, s. 21–35. DOI 10.1111/j.1432-1033.1984.tb08150.x. PMID 6723659.
- ↑ R. C. Vallari; R. Pietruszko. Human aldehyde dehydrogenase: mechanism of inhibition of disulfiram. Science. 1982, s. 637–639. DOI 10.1126/science.7071604. PMID 7071604. Bibcode 1982Sci...216..637V.
Související články
editovatExterní odkazy
editovat
Obrázky, zvuky či videa k tématu acetaldehyddehydrogenáza na Wikimedia Commons
