TRIF, také známý jako TICAM-1, je adaptorový protein Toll-like receptoru (TLR), hraje klíčovou roli při iniciaci downstream signálních drah v reakci na aktivaci TLR [1], [2], [3], [4] , zejména TLR3 a TLR4, což vede k produkci interferonů a dalších zánětlivých mediátorů. Tato reakce pomáhá bojovat proti virovým infekcím a dalším hrozbám pro imunitní systém těla [5], [6].

TRIF-dependentní TLR signalizace

editovat

TRIF, esenciální pro přenos signálů uvnitř buněk, je komplexní protein s několika klíčovými doménami, které ovlivňují jeho funkci. Patří sem N-terminální doména (NTD) podílející se na autoregulaci, konsensus TRAF6-vazebný motiv, Toll/interleukin-1 receptorová (TIR) doména a RIP homotypický interakční motiv (RHIM) na C-konci. U lidí se TRIF skládá ze 712 aminokyselin, u myší obsahuje 732 aminokyselin [7], [8], [9], [10]. NTD TRIF hraje důležitou úlohu ve své funkci interakcí s TBK1 a IKKi/IKKɛ, členy kinázové rodiny IKK, což usnadňuje následnou fosforylaci a aktivaci interferonového regulačního faktoru 3 (IRF3) [7], [8], [9], [10]). TIR doména TRIF interaguje s TIR doménou TRAM nebo TIR doménou TLR3 během náboru do endozomálního TLR4 a TLR3, na druhé straně se C-terminální oblast TRIF podílí na aktivaci NF-kB, iniciaci apoptózy [11], [12] nebo, pokud je kaspáza-8 inhibována, indukci nekroptózy [13]. Doména TIR a C-terminální oblast TRIF, jsou zodpovědné za samovolnou asociaci [14], což je velmi důležitá událost v signalizaci proteiny obsahujícími doménu TIR [15]. NTD, když je izolovaná, je monomerní se šroubovicovou strukturou. Tato doména působí jako negativní regulátor aktivace promotoru IFN-β a aktivity reportérového genu závislého na NF-kB [16] zprostředkované TRIF interakcí přímo s doménou TIR, aby se inhibovala samovolná asociace molekul TRIF [17]. TRIF je zodpovědný za zprostředkování TLR4-dependentní aktivace produkce NF-κB a IFN-β [18],[19], [20]. Stejně jako za TLR3-dependentní produkci IFN-β [21], [22]. TIR doména je nezbytná k umožnění interakce domény TIR:TIR, dále také usnadňuje sestavení signálního komplexu obsahujícího TLR a cytosolické TRAM a TRIF, naopak N-terminální oblast dává vzniknout downstream signalizacím zprostředkovaným interakcemi TRAF6 s dalšími signálními molekulami [8], [17], [23]. Signalizace prostřednictvím TRIF dokáže aktivovat několik transkripčních faktorů, včetně NF-κB, IRF3 a AP-1, což dále vede k produkci interferonů typu I a ke zrání myeloidních dendritických buněk [18], [24], [22], [25]. Nicméně biologické odpovědi, které pocházejí ze signalizace závislé na TRIF se formují v závislosti na tom, o jaký buněčný typ se jedná, tak i na specifikaci aktivovaného TLR. TRIF je široce exprimován klidovými buňkami, v jejichž cytoplazmách je lokalizován [22], [26]. K aktivaci TLR3 pomocí dvouvláknové RNA se TRIF přechodně kolokalizuje s receptorem předtím, než se znovu rozdělí a organizuje do struktur podobných skvrnám, které s největší pravděpodobností slouží jako centra pro následné signalizační reakce [26], [27], naproti tomu se v průběhu signalizace TLR4 TRIF spojuje s internalizovaným TLR4, a to prostřednictvím endozomální TRAM [28]. Důsledky signalizace TLR závisí na různých fyziologických a patologických podnětech, přičemž dráhu TRIF řídí množství pozitivních a negativních regulátorů. Tyto regulátory hrají zásadní roli v TLR3- a TLR4-zprostředkovaných signalizačních reakcích a mohou být potenciálně využity pro selektivní manipulaci s různými TLR signalizačními rameny [29].

Pozitivní regulátory TRIF-dependentní TLR signalizace

editovat

Pomocné faktory na buněčném povrchu mohou zlepšit signalizaci TRIF. Například CD16 byl identifikován jako pozitivní regulátor TRIF-dependentních TLR4 odpovědí na LPS v lidských monocytárních buňkách [29]. Modulací exprese IRAK-M a antagonisty IL-1R, CD16 zvyšuje TRIF-dependentní signalizaci, ale snižuje MyD88-dependentní signalizaci [29]. Podobně CD14, známý pro svou roli při senzibilizaci signalizace TLR4 závislého na LPS, se podílí na podpoře signalizace TLR3 [30], pravděpodobně prostřednictvím zvýšení příjmu ligandu a dodání do lysozomálního kompartmentu obsahujícího TLR3. To podtrhuje promiskuitní roli CD14 v signalizaci TLR, přesahující odpovědi TLR4 [31], [32]. Kromě toho bylo identifikováno několik molekul, které zesilují TLR reakce regulací endozomální translokace a signalizace - například TRIL, původně identifikovaný jako protein vázající LPS, zesiluje signalizaci TLR4 [33] i TLR3 lokalizací do endozomálního kompartmentu [34]. Podobně UNC93B působí jako molekula chaperonu usnadňující translokaci TLR citlivých na nukleovou kyselinu do endolysozomů, což je klíčové pro jejich signalizační funkci [35], [36], [37], [38]. Přesahující modulaci buněčného povrchu působí různé pozitivní regulátory signalizace TRIF na úrovni adaptorových a downstream signálních molekul. Členové rodiny TRIM E3 ubikvitin ligáz, jako je TRIM56 [39] a TRIM62, podporují signalizaci TLR závislou na TRIF zvýšením aktivace NF-kB a AP-1 [39], [40]. Tyto ligázy interagují přímo s TRIF, čímž modulují downstream signalizační události [39]. Kromě toho byl nukleární BS69, původně charakterizovaný jako transkripční korepresor, identifikován jako pozitivní regulátor signalizace TLR3 zprostředkované TRIF. Rozpoznáním methylovaného histonu H3.3k36 BS69 zvyšuje aktivaci NF-kB závislou na TRIF a produkci IFN typu I [41], [42], [43], [44], [45]. Dále se imunoproteazomové podjednotky jako LMP7, LMP2 a LMP10 podílejí na pozitivní regulaci signalizace TLR4 zprostředkované TRIF/TRAM, zejména v kontextu produkce NO [46], [47], [48]

Negativní regulátory TRIF-dependentní signalizace

editovat

Dráha TRIF, která je silným zánětlivým signalizačním modulem, podléhá přísné regulaci mnoha hostitelskými faktory, naopak několik patogenů vyvinulo strategie pro zacílení na TRIF-dependentní signalizaci jako prostředek úniku hostitele. Značné množství faktorů odvozených od hostitele a patogenu má inhibiční účinky na dráhu TRIF, které působí na různých úrovních včetně receptoru, adaptéru a downstream signalizačních složek. To podtrhuje kritický význam signální dráhy TRIF pro hostitele [49].

Reference

editovat
  1. Brikos, C., O’ Neill, L. A. (2008) Signalling of Toll-like receptors. Handb. Exp. Pharmacol. 21–50.
  2. Jenkins, K. A., Mansell, A. (2010) TIR-containing adaptors in Toll-like receptor signalling. Cytokine 49, 237–244.
  3. Ve, T., Gay, N. J., Mansell, A., Kobe, B., Kellie, S. (2012) Adaptors in Toll-like receptor signaling and their potential as therapeutic targets. Curr. Drug Targets 13, 1360–1374.
  4. Troutman, T. D., Hu, W., Fulenchek, S., Yamazaki, T., Kurosaki, T., Bazan, J. F., Pasare, C. (2012) Role for B-cell adapter for PI3K (BCAP) as a signaling adapter linking Toll-like receptors (TLRs) to serine/threonine kinases PI3K/Akt. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 109, 273–278.
  5. Matsumoto, M., Kikkawa, S., Kohase, M., Miyake, K., Seya, T. (2002) Establishment of a monoclonal antibody against human Toll-like receptor 3 that blocks double-stranded RNA-mediated signaling. Biochem. Biophys. Res. Commun. 293, 1364–1369.
  6. Kawai, T., Takeuchi, O., Fujita, T., Inoue, J., Mühlradt, P. F., Sato, S., Hoshino, K., Akira, S. (2001) Lipopolysaccharide stimulates the MyD88-independent pathway and results in activation of IFN-regulatory factor 3 and the expression of a subset of lipopolysaccharide-inducible genes. J. Immunol. 167, 5887–5894.
  7. a b c Sato, S., Sugiyama, M., Yamamoto, M., Watanabe, Y., Kawai, T., Takeda, K., Akira, S. (2003) Toll/IL-1 receptor domain-containing adaptor inducing IFN-beta (TRIF) associates with TNF receptor-associated factor 6 and TANK-binding kinase 1, and activates two distinct transcription factors, NF-kappa B and IFN-regulatory factor-3, in the Toll-like receptor signaling. J. Immunol. 171, 4304–4310.
  8. a b Fitzgerald, K. A., McWhirter, S. M., Faia, K. L., Rowe, D. C., Latz, E., Golenbock, D. T., Coyle, A. J., Liao, S. M., Maniatis, T. (2003) IKKepsilon and TBK1 are essential components of the IRF3 signaling pathway. Nat. Immunol. 4, 491–496.
  9. Meylan, E., Burns, K., Hofmann, K., Blancheteau, V., Martinon, F., Kelliher, M., Tschopp, J. (2004) RIP1 is an essential mediator of Toll-like receptor 3-induced NF-kappa B activation. Nat. Immunol. 5, 503–507.
  10. Kaiser, W. J., Offermann, M. K. (2005) Apoptosis induced by the Toll-like receptor adaptor TRIF is dependent on its receptor interacting protein homotypic interaction motif. J. Immunol. 174, 4942–4952.
  11. He, S., Liang, Y., Shao, F., Wang, X. (2011) Toll-like receptors activate programmed necrosis in macrophages through a receptor-interacting kinase-3-mediated pathway. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 108, 20054–20059.
  12. Funami, K., Sasai, M., Oshiumi, H., Seya, T., Matsumoto, M. (2008) Homo-oligomerization is essential for Toll/interleukin-1 receptor domain-containing adaptor molecule-1-mediated NF-kappaB and interferon regulatory factor-3 activation. J. Biol. Chem. 283, 18283–18291.
  13. Ve, T., Williams, S. J., Kobe, B. (2015) Structure and function of Toll/interleukin-1 receptor/resistance protein (TIR) domains. Apoptosis 20, 250–261.
  14. Ullah, M. O., Ve, T., Mangan, M., Alaidarous, M., Sweet, M. J., Mansell, A., Kobe, B. (2013) The TLR signalling adaptor TRIF/TICAM-1 has an N-terminal helical domain with structural similarity to IFIT proteins. Acta Crystallogr. D Biol. Crystallogr. 69, 2420–2430.
  15. a b Tatematsu, M., Ishii, A., Oshiumi, H., Horiuchi, M., Inagaki, F., Seya, T., Matsumoto, M. (2010) A molecular mechanism for Toll-IL-1 receptor domain-containing adaptor molecule-1-mediated IRF-3 activation. J. Biol. Chem. 285, 20128–20136.
  16. a b Yamamoto, M., Sato, S., Hemmi, H., Hoshino, K., Kaisho, T., Sanjo, H., Takeuchi, O., Sugiyama, M., Okabe, M., Takeda, K., Akira, S. (2003) Role of adaptor TRIF in the MyD88-independent Toll-like receptor signaling pathway. Science 301, 640–643.
  17. Yamamoto, M., Sato, S., Mori, K., Hoshino, K., Takeuchi, O., Takeda, K., Akira, S. (2002) Cutting edge: a novel Toll/IL-1 receptor domain-containing adapter that preferentially activates the IFN-beta promoter in the Toll-like receptor signaling. J. Immunol. 169, 6668–6672.
  18. Hoebe, K., Du, X., Georgel, P., Janssen, E., Tabeta, K., Kim, S. O., Goode, J., Lin, P., Mann, N., Mudd, S., Crozat, K., Sovath, S., Han, J., Beutler, B. (2003) Identification of Lps2 as a key transducer of MyD88-independent TIR signalling. Nature 424, 743–748.
  19. Oshiumi, H., Sasai, M., Shida, K., Fujita, T., Matsumoto, M., Seya, T. (2003) TIR-containing adapter molecule (TICAM)-2, a bridging adapter recruiting to toll-like receptor 4 TICAM-1 that induces interferon-beta. J. Biol. Chem. 278, 49751–49762.
  20. a b c Oshiumi, H., Matsumoto, M., Funami, K., Akazawa, T., Seya, T. (2003) TICAM-1, an adaptor molecule that participates in Toll-like receptor 3-mediated interferon-beta induction. Nat. Immunol. 4, 161–167.
  21. Sasai, M., Tatematsu, M., Oshiumi, H., Funami, K., Matsumoto, M., Hatakeyama, S., Seya, T. (2010) Direct binding of TRAF2 and TRAF6 to TICAM-1/TRIF adaptor participates in activation of the Toll-like receptor 3/4 pathway. Mol. Immunol. 47, 1283–1291.
  22. Oshiumi, H., Sasai, M., Shida, K., Fujita, T., Matsumoto, M., Seya, T. (2003) TIR-containing adapter molecule (TICAM)-2, a bridging adapter recruiting to toll-like receptor 4 TICAM-1 that induces interferon-beta. J. Biol. Chem. 278, 49751–49762.
  23. Fitzgerald, K. A., Rowe, D. C., Barnes, B. J., Caffrey, D. R., Visintin, A., Latz, E., Monks, B., Pitha, P. M., Golenbock, D. T. (2003) LPS-TLR4 signaling to IRF-3/7 and NF-kappaB involves the Toll adapters TRAM and TRIF. J. Exp. Med. 198, 1043–1055.
  24. a b Funami, K., Sasai, M., Ohba, Y., Oshiumi, H., Seya, T., Matsumoto, M. (2007) Spatiotemporal mobilization of Toll/IL-1 receptor domain-containing adaptor molecule-1 in response to dsRNA. J. Immunol. 179, 6867–6872.
  25. Matsumoto, M., Funami, K., Tanabe, M., Oshiumi, H., Shingai, M., Seto, Y., Yamamoto, A., Seya, T. (2003) Subcellular localization of Toll-like receptor 3 in human dendritic cells. J. Immunol. 171, 3154–3162.
  26. Kagan, J. C., Su, T., Horng, T., Chow, A., Akira, S., Medzhitov, R. (2008) TRAM couples endocytosis of Toll-like receptor 4 to the induction of interferon-beta. Nat. Immunol. 9, 361–368.
  27. a b c Shalova, I. N., Kajiji, T., Lim, J. Y., Gómez-Piña, V., Fernández-Ruíz, I., Arnalich, F., Iau, P. T., López-Collazo, E., Wong, S. C., Biswas, S. K. (2012) CD16 regulates TRIF-dependent TLR4 response in human monocytes and their subsets. J. Immunol. 188, 3584–3593.
  28. Lee, H. K., Dunzendorfer, S., Soldau, K., Tobias, P. S. (2006) Double-stranded RNA-mediated TLR3 activation is enhanced by CD14. Immunity 24, 153–163.
  29. Di Gioia, M., Zanoni, I. (2015) Toll-like receptor co-receptors as master regulators of the immune response. Mol. Immunol. 63, 143–152.
  30. Zanoni, I., Granucci, F. (2013) Role of CD14 in host protection against infections and in metabolism regulation. Front. Cell. Infect. Microbiol. 3, 32.
  31. Carpenter, S., Carlson, T., Dellacasagrande, J., Garcia, A., Gibbons, S., Hertzog, P., Lyons, A., Lin, L. L., Lynch, M., Monie, T., Murphy, C., Seidl, K. J., Wells, C., Dunne, A., O’ Neill, L. A. (2009) TRIL, a functional component of the TLR4 signaling complex, highly expressed in brain. J. Immunol. 183, 3989–3995.
  32. Carpenter, S., Wochal, P., Dunne, A., O’ Neill, L. A. (2011) Toll-like receptor 3 (TLR3) signaling requires TLR4 Interactor with leucine-rich REPeats (TRIL). J. Biol. Chem. 286, 38795–38804.
  33. Tabeta, K., Hoebe, K., Janssen, E. M., Du, X., Georgel, P., Crozat, K., Mudd, S., Mann, N., Sovath, S., Goode, J., Shamel, L., Herskovits, A. A., Portnoy, D. A., Cooke, M., Tarantino, L. M., Wiltshire, T., Steinberg, B. E., Grinstein, S., Beutler, B. (2006) The Unc93b1 mutation 3d disrupts exogenous antigen presentation and signaling via Toll-like receptors 3, 7 and 9. Nat. Immunol. 7, 156–164.
  34. Akashi-Takamura, S., Miyake, K. (2008) TLR accessory molecules. Curr. Opin. Immunol. 20, 420–425.
  35. Eigenbrod, T., Franchi, L., Muñoz-Planillo, R., Kirschning, C. J., Freudenberg, M. A., Núñez, G., Dalpke, A. (2012) Bacterial RNA mediates activation of caspase-1 and IL-1β release independently of TLRs 3, 7, 9 and TRIF but is dependent on UNC93B. J. Immunol. 189, 328–336.
  36. Schamber-Reis, B. L., Petritus, P. M., Caetano, B. C., Martinez, E. R., Okuda, K., Golenbock, D., Scott, P., Gazzinelli, R. T. (2013) UNC93B1 and nucleic acid-sensing Toll-like receptors mediate host resistance to infection with Leishmania major. J. Biol. Chem. 288, 7127–7136.
  37. a b c Shen, Y., Li, N. L., Wang, J., Liu, B., Lester, S., Li, K. (2012) TRIM56 is an essential component of the TLR3 antiviral signaling pathway. J. Biol. Chem. 287, 36404–36413.
  38. Uchil, P. D., Hinz, A., Siegel, S., Coenen-Stass, A., Pertel, T., Luban, J., Mothes, W. (2013) TRIM protein-mediated regulation of inflammatory and innate immune signaling and its association with antiretroviral activity. J. Virol. 87, 257–272.
  39. Velasco, G., Grkovic, S., Ansieau, S. (2006) New insights into BS69 functions. J. Biol. Chem. 281, 16546–16550.
  40. Guo, R., Zheng, L., Park, J. W., Lv, R., Chen, H., Jiao, F., Xu, W., Mu, S., Wen, H., Qiu, J., Wang, Z., Yang, P., Wu, F., Hui, J., Fu, X., Shi, X., Shi, Y. G., Xing, Y., Lan, F., Shi, Y. (2014) BS69/ZMYND11 reads and connects histone H3.3 lysine 36 trimethylation-decorated chromatin to regulated pre-mRNA processing. Mol. Cell 56, 298–310.
  41. Wang, J., Qin, S., Li, F., Li, S., Zhang, W., Peng, J., Zhang, Z., Gong, Q., Wu, J., Shi, Y. (2014) Crystal structure of human BS69 Bromo-ZnF-PWWP reveals its role in H3K36me3 nucleosome binding. Cell Res. 24, 890–893.
  42. Takaki, H., Oshiumi, H., Sasai, M., Kawanishi, T., Matsumoto, M., Seya, T. (2009) Oligomerized TICAM-1 (TRIF) in the cytoplasm recruits nuclear BS69 to enhance NF-kappaB activation and type I IFN induction. Eur. J. Immunol. 39, 3469–3476.
  43. Ikeda, O., Miyasaka, Y., Yoshida, R., Mizushima, A., Oritani, K., Sekine, Y., Kuroda, M., Yasui, T., Fujimuro, M., Muromoto, R., Nanbo, A., Matsuda, T. (2010) BS69 cooperates with TRAF3 in the regulation of Epstein-Barr virus-derived LMP1/CTAR1-induced NF-kappaB activation. FEBS Lett. 584, 865–872.
  44. Gaczynska, M., Rock, K. L., Spies, T., Goldberg, A. L. (1994) Peptidase activities of proteasomes are differentially regulated by the major histocompatibility complex-encoded genes for LMP2 and LMP7. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91, 9213–9217.
  45. Groettrup, M., Khan, S., Schwarz, K., Schmidtke, G. (2001) Interferon-gamma inducible exchanges of 20S proteasome active site subunits: why? Biochimie 83, 367–372.
  46. Reis, J., Hassan, F., Guan, X. Q., Shen, J., Monaco, J. J., Papasian, C. J., Qureshi, A. A., Van Way, C. W., III, Vogel, S. N., Morrison, D. C., Qureshi, N. (2011) The immunoproteasomes regulate LPS-induced TRIF/TRAM signaling pathway in murine macrophages. Cell Biochem. Biophys. 60, 119–126.
  47. M Obayed Ullah, Matthew J Sweet, Ashley Mansell, Stuart Kellie, Bostjan Kobe, TRIF-dependent TLR signaling, its functions in host defense and inflammation, and its potential as a therapeutic target, Journal of Leukocyte Biology, Volume 100, Issue 1, Jul 2016, Pages 27–45, https://doi.org/10.1189/jlb.2RI1115-531R