Wikipedie

Kolektin

Kolektiny jsou lektiny, patřící do rodiny C-lektinů. Představují součást vrozené imunity. Kolektiny jsou glykoproteiny, jejichž molekuly můžeme rozdělit na čtyři oblasti: N-terminální doména bohatá na cystein, kolagenová doména, „α-helical coiled-coil neck“ doména a C-terminální C-typ lektinová doména (CRD). Tyto polypeptidové řetězce vytvářejí trimery, které dále oligomerizují. Vazba ligandu na receptor je závislá na přítomnosti vápníku (proto C-lektin).

PDB 1msb EBI
Complement-pathways

Kolektiny patří mezi „pattern recognition“ receptory (PRR), které rozpoznávají oligosacharidové a lipidové motivy na povrchu mikroorganismů. Jsou tedy první obrannou linií proti bakteriální a virové infekci. Kolektiny patogeny v našem těle identifikují a opsonizují, aktivují komplement a fagocytózu – umožňují tak rychle potlačit růst a zároveň eliminovat škodlivý mikroorganismus. Navíc umí regulovat zánětlivé a alergické reakce. Účastní se i modulace adaptivního imunitního systému.

Mezi kolektiny patří lektin vázající mannan (MBL), plicní opsoniny surfaktant A (SP-A) a surfaktant D (SP-D), jaterní kolektin 1 (CL-L1), placentární kolektin (CL-P1), konglutinin, CL-43 a CL-46.[zdroj?] Kromě CL-L1 a CL-P1, které se nachází v cytosolu i na membráně, jsou všechny kolektiny solubilní.[1]

Receptor

editovat

Receptor pro C1q, také zvaný kolektinový receptor (C1qR) váže nejen C1q, ale i další tři ligandy: lektin vázající mannan (MBL), bovinní konglutinin a plicní surfaktant A (SP-A). Primární struktura MBL, SP-A i konglutininu se podobá primární struktuře C1q – obsahuje kolagenové a globulární domény.[2] Přestože C1qR rozpoznává kolagenový ocásek C1q, nebyla prokázána schopnost C1qR vázat strukturní kolageny obecně.[3][4]

Funkce

editovat

Aglutinace, opsonizace a fagocytóza

editovat

Interagují-li kolektiny s povrchovými markery bakterie, bakterie agregují a jsou přímo likvidovány neutrofily. Surfaktantové kolektiny pomáhají eliminovat bakterie přítomné v plicích za pomoci neutrofilů, a to bez účasti opsonizujících protilátek. Opsonizační schopnosti SP-A a SP-D se liší. Již dříve bylo prokázáno, že SP-D umožňuje eliminovat anti-influenza A virus (velmi podobný mechanismus jako při eliminaci bakterií). Pro vychytávání patogena neutrofily je zásadní schopnost SP-D agregovat bakterie. Zvýšené vychytávání bakterií pomocí surfaktantů může být dáno přímou vazbou SP-A na povrch neutrofilu.[5][6]

Inhibice mikrobiálního růstu

editovat

SP-A, SP-D přímo inhibují mikrobiální růst.

Aktivace komplementu

editovat

Komplement může být aktivován klasickou, alternativní či lektinovou cestou. Klasická dráha aktivace komplementu je iniciována rozpoznáním protilátky proteinem C1 navázané na povrchu buňky. Lektinová cesta aktivace komplementu připomíná cestu klasickou, jen je iniciována vazbou sérového lektinu MBL na povrch mikrobů. Na rozdíl od klasické a lektinové cesty je alternativní cesta aktivace komplementu je na první pohled méně specifická, jelikož zde nevystupuje žádná molekula, která by specificky rozpoznávala patogena.

  • Lektinová cesta aktivace komplementu

Lektinová cesta aktivace komplementu začíná navázáním MBL prostřednictvím své C-lektinové domény na sacharidové struktury na povrchu mikroorganismů. MBL nejčastěji váže mannosové a N-Acetylglukosaminové zbytky v buněčné stěně bakterií. MBL nerozeznává galaktosu či sialovou kyselinu, které jsou často přítomné na savčích glykoproteinech – takto je zajištěna reaktivita namířená pouze proti buňkám mikrobiálního původu. (Pro rozpoznání sacharidových zbytků je důležité umístění ve stěně a jejich orientace!)

MBL následně váže serinové proteasy MASP (MASP-1, MASP-2, MASP-3) či malý protein sMAP. (MASP-3 vzniká alternativním sestřihem genu MASP-1/3.) MASP-2 a MASP-3 vytváří tetramerní komplexy připomínající C1r a C1s, přičemž MASP-2 štěpí C4 a C2 na C3 konvertasu. Dráha pokračuje shodně s klasickou cestou aktivace komplementu.

  • Klasická cesta aktivace komplementu

Klasická cesta aktivace komplementu je spuštěna komplexem C1 (C1q, C1r, C1s), rozpozná-li Fc oblast imunoglobulinu navázaného na povrchový antigen patogena.

C1q nemá C-lektinovou doménu jako SP-A a MBL a není klasifikován jako kolektin. Namísto toho má C1q globulární doménu rozpoznávající Fc oblast imunoglobulinu navázaného na povrchový antigen. Vzhledem k podobnosti primární struktury C1q, SP-A a MBL není překvapivé, že se tyto proteiny podobají také ve své funkci. Všechny tři molekuly hrají roli v přirozené imunitě, např. umocňují fagocytózu mikroorganismů.[7][8] Všechny tři proteiny také vážou stejný C1qR.[9] Bylo prokázáno, že SP-A pomáhá makrofágům odstraňovat neutrofily umírající apoptózou.[10] Tato funkce byla dříve popsána u C1q. Navzdory strukturním podobnostem SP-A či SP-D nemohou nahradit C1q při klasické aktivaci komplementu.[11]

Součástí obrany proti patogenům v plicích jsou surfaktanty SP-A a SP-D i komplement. SP-A a SP-D deficientní myši jsou citlivé k bakteriální[12] i virové[13] infekci v plicích. Aktivovaný komplement produkuje prozánětlivé molekuly (anafylatoxiny) – ty mohou mít v plicích nežádoucí škodlivé účinky, proto je snaha organismu zbytečně komplement neaktivovat. Za normálních podmínek plicní surfaktanty zvyšují fagocytózu rozpoznaných mikroorganismů a tím snižují potřebu aktivovat komplement. Interakce SP-A a C1q reguluje aktivaci komplementu zprostředkovanou C1q dvěma různými mechanismy.

  1. SP-A brání C1q vytvořit C1 komplex asociací s C1r a C1s,
  2. SP-A inhibuje rozpoznání imunitního komplexu C1q i C1.

Schopnost inhibovat klasickou cestu aktivace komplementu je specifická pro SP-A. Zdá se, že zabránění poskládání C1 komplexu je běžným mechanismem inhibice komplementu v raných stádiích. Regulace aktivity komplementu spočívá v tom, zda je C1q volný, nebo navázaný na C1r a C1s.[14]

  • Alternativní cesta aktivace komplementu

Povrchové molekuly patogenů mohou indukovat alternativní cestu aktivace komplementu. Aktivace klasickou i lektinovou drahou rovněž aktivuje alternativní cestu (pozitivní zpětná smyčka zvyšující efekt komplementu spuštěného klasickou či lektinovou cestou). Experimenty ukázaly, že alternativní cesta může být zprostředkována MBL.[15]

Modulace zánětlivých odpovědí

editovat

C-lektin SP-A má protizánětlivé účinky. Jeho role v plicích má protektivní charakter – inhibuje produkci prozánětlivých cytokinů, které by jinak plíce poškozovaly[16][17] a zároveň inhibuje aktivaci komplementu.[14] SP-A a SP-D modulují produkci cytokinů (TNFα), kyslíkových a dusíkových radikálů (ROS a NOS buňka užívá k zabití fagocytované buňky). Plicní surfaktanty mohou navíc působit jako chemoatraktanty pro neutrofily a monocyty.[18] SP-A a SP-D jsou schopny utlumit indukci zánětu zprostředkovanou lipopolysacharidem (LPS) a to několika drahami.[19][16]

SP-A a SP-D mohou v závislosti na orientaci zvyšovat či snižovat produkci inhibičního mediátoru. SP-A a SP-D vážou prostřednictvím své CRD domény signální regulační protein α (SIRPα) a iniciují signální dráhu ústící zablokováním produkce prozánětlivého mediátoru. Zatímco vazbou kolagenové domény na kalretikulin/CD91 stimulují produkci prozánětlivého mediátoru.[20]

Přidáme-li MBL do krve MBL deficientních jedinců, sekrece tumor nekrotizujícího faktoru (TNFα) se v odpověď na infekci Neisseria meningitidis sníží. MBL indukovaná změna sekrece IL-6 a IL-8 (pozitivní – negativní) je závislá na koncentraci MBL.[21]

Modulace alergických reakcí

editovat

Kolektiny plic SP-A a SP-D tlumí alergické reakce, např. inhibicí vazby IgE na alergeny, supresí uvolňování histaminu z basofilů či inhibicí proliferace lymfocytů.[21]

Modulace adaptivní imunity

editovat

SP-A inhibuje diferenciaci nezralých dendritických buněk a na zralé. In vitro SP-A i SP-D zastavují proliferaci T lymfocytů v souvislosti se sníženou produkcí IL-2.[22]

Apoptóza

editovat

SP-A chrání plicní epiteliální buňky typu II před apoptózou.[23] MBL, SP-A a SP-D stimulují makrofágy k rychlé likvidaci apoptotických buněk.[24][10]

Reference

editovat
  1. ↑ van de Wetering JK, van Golde LMG, Batenburg JJ. Collectins Players of the innate immune system. Eur J Biochem. 2004, s. 229–1249. 
  2. ↑ Thiel S, Reid KBM. Structures and functions associated with the group of mammalian lectins containing collagen-like sequences. FEBS. 1989, s. 78-84. 
  3. ↑ MALHOTRA R, SIM RB. Chemical and hydrodynamic characterization of the human leucocyte receptor for complement subcomponent Clq. Biochem J. 1989, s. 625-631. 
  4. ↑ Malhotra R, Thiel S, Reid KBM, Sim RB. Human Leukocyte Clq Receptor Binds Other Soluble Proteins with Collagen Domains. J Exp Med. 1990, s. 955-959. 
  5. ↑ HARTSHORN KL, WHITE MR, SHEPHERD V. Mechanisms of anti-influenza activity of surfactant proteins A and D: comparison with serum collectins. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 1997, s. 1156-1166. 
  6. ↑ Hartshorn KL, Crouch E, White MR. Pulmonary surfactant proteins A and D enhance neutrophil uptake of bacteria. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 1998, s. 958-69. 
  7. ↑ Hartshorn KL, Sastry K, White MR,. Human Mannose-binding Protein Functions as an Opsonin for Influenza A Viruses. J. Clin. Invest.. 1993, s. 1414-1420. 
  8. ↑ Alvarez-Dominguez C, Carrasco-Marin E, Leyva-Cobian F. Role of Complement Component Clq in Phagocytosis of Listeria monocytogenes by Murine Macrophage-Like Cell Lines. Infect. Immun. 1993, s. 3664-3672. 
  9. ↑ Malhotra R, Thiel S, Reid KBM, Sim RB. Human Leukocyte Clq Receptor Binds Other Soluble Proteins with Collagen Domains. J Exp Med. 1990, s. 955-959. 
  10. ↑ a b Schagat TL, Wofford JA, Wright JR. Surfactant Protein A Enhances Alveolar Macrophage Phagocytosis of Apoptotic Neutrophils. J Immunol. 2001, s. 2727–2733. 
  11. ↑ Watford WT, Ghio AJ, Wright JR. Complement-mediated host defense in the lung. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2000, s. 790–98. 
  12. ↑ LeVine AM, Kurak KE, Bruno MD. Surfactant Protein-A-Deficient Mice Are Susceptible to Pseudomonas aeruginosa Infection. Am J Respir Cell Mol Biol. 1998, s. 700–708. 
  13. ↑ LeVine AM, Gwozdz J, Stark J. Surfactant protein-A enhances respiratory syncytial virus clearance in vivo. J Clin Invest. 1998. 
  14. ↑ a b Watford WT, Wright JR, Hester CG, Jiang H, Frank MM. Surfactant Protein A Regulates Complement Activation. J Immunol. 2001, s. 6593-6600. 
  15. ↑ Selander B, Mårtensson U, Weintraub A. Mannan-binding lectin activates C3 and the alternative complement pathway without involvement of C2. J Clin Invest. 2006, s. 1425–1434. 
  16. ↑ a b Borron P, McIntosh JC, Korfhagen TR. Surfactant-associated protein A inhibits LPS-induced cytokine and nitric oxide production in vivo. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2000, s. 840–847. 
  17. ↑ LeVine AM, Kurak KE, Bruno MD. Surfactant Protein-A-Deficient Mice Are Susceptible to Pseudomonas aeruginosa Infection. Am J Respir Cell Mol Biol. 1998, s. 700–708. 
  18. ↑ Hickman-Davis JM, Fang FC, Nathan C. Lung surfactant and reactive oxygen-nitrogen species: antimicrobial activity and host-pathogen interactions. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2001, s. 517–23. 
  19. ↑ Bufler P, Schmidt B, Schikor D. Surfactant Protein A and D Differently Regulate the Immune Response to Nonmucoid Pseudomonas aeruginosa and Its Lipopolysaccharide. Am J Respir Cell Mol Biol. 2003, s. 249–56. 
  20. ↑ Gardai SJ, Yi-Qun Xiao, Dickinson M. By Binding SIRPα or Calreticulin/CD91, Lung Collectins Act as Dual Function Surveillance Molecules to Suppress or Enhance Inflammation. Cell. 2003, s. 13-23. 
  21. ↑ a b Jack DL, Read RC, Tenner AJ. Mannose-Binding Lectin Regulates the Inflammatory Response of Human Professional Phagocytes to Neisseria meningitidis Serogroup B. JID. 2001, s. 1152–62. 
  22. ↑ Borron PJ, Crouch EC, Lewis JF. Recombinant Rat Surfactant-Associated Protein D Inhibits Human T Lymphocyte Proliferation and IL-2 Production. J Immunol. 1998, s. 4599-4603. 
  23. ↑ van Langevelde P, van Dissel JT, Ravensbergen E. Antibiotic-Induced Release of Lipoteichoic Acid and Peptidoglycan from Staphylococcus aureus: Quantitative Measurements and Biological Reactivities. Antimicrob. Agents Chemother. 1998, s. 3073–3078. 
  24. ↑ Vandivier RW, Ogden CA, Fadok VA. Role of Surfactant Proteins A, D, and C1q in the Clearance of Apoptotic Cells In Vivo and In Vitro: Calreticulin and CD91 as a Common Collectin Receptor Complex. J Immunol. 2002, s. 3978-86. 

Literatura

editovat
  • Abbas, Lichtman, Pillai (2007): Cellular and Molecular Immunology, 6th edition, Saunders Elsevier
  • Alberts, Johnson, Lewis, Raff, Roberts, Walter (2008): Molecular Biology of the Cell, 5th edition, Garland Science
  • Hořejší, Bartůňková (2009): Základy imunologie, 4th edition, TRITON
Citováno z „https://cs.wikipedia.org/w/index.php?title=Kolektin&oldid=23242769“