Wikipedie

Gaucherova choroba

onemocnění způsobené vrozeným deficitem enzymu glukocerebrosidázy

Gaucherova choroba je nejčastější lyzozomální střádavé onemocnění, jedná se o formu sfingolipidózy, zahrnuje dysfunkční metabolismus sfingolipidů.[1] Je to vzácné dědičné onemocnění, při němž nedostatek lyzozomálního enzymu glukocerebrosidázy (známé také jako glukosylceramidáza) vede k hromadění glykolipidů v buňkách retikuloendoteliálního systému (RES) a některých orgánech.

Gaucherova choroba
Některá data mohou pocházet z datové položky.

Onemocnění je způsobeno recesivní mutací v genu GBA umístěném na 1. chromozomu a postihuje stejnou mírou muže i ženy. Častější výskyt je u aškenázských Židů. Jedná se o progresivní multisystémové onemocnění, jehož hlavními klinickými příznaky jsou progredující periferní cytopenie (anémie, trombocytopenie a mírná leukopenie), hepatosplenomegalie narůstající v čase a u některých pacientů postižení kostí a plic a neurologické projevy. Některé formy Gaucherovy choroby lze léčit pomocí enzymové substituční léčby.

Nemoc je pojmenována po francouzském lékaři Philippu Gaucherovi, který ji popsal v roce 1882.

Historie

editovat

Nemoc poprvé rozpoznal francouzský lékař Philippe Gaucher, který ji původně popsal v roce 1882 a propůjčil jí své jméno. V roce 1902 objevil Nathan Brill jakým způsobem se onemocnění dědí.[1] Poškození neuronů spojené s touto nemocí bylo objeveno ve dvacátých letech 20. století a biochemický základ nemoci objasnil v šedesátých letech 20. století Roscoe Brady.[2]

První účinná léčba této nemoci, algluceráza (Ceredase), byla schválena americkou FDA v dubnu 1991. Jednalo se o glukocerebrosidázu získanou z lidské placentární tkáně a upravenou enzymy. Přípravek byl později nahrazen podobným léčivem vyrobených technologií rekombinantní DNA namísto získávání z tkáně. Léky vyrobené rekombinantně jsou výhodnější, protože neexistuje obava z přenosu nemocí z použité tkáně, existuje menší riziko rozdílů ve struktuře enzymu mezi jednotlivými šaržemi a jejich výroba je levnější.

Epidemilologie

editovat

Gaucherova choroba je patrně jedním z nejčastějších lysozomálních střádavých onemocnění, typ I se vyskytuje přibližně u 1 z 60 000 živě narozených dětí. Různé studie prokázaly výrazně vyšší incidenci u aškenázských Židů, která dosahuje 1 : 450–1 000.[3] Zjistilo se, že 7 % aškenázských Židů jsou heterozygoty (přenašeči) pro Gaucherovu chorobu.[4] Mutace způsobující nemoc se mohly dostat do genofondu aškenázských Židů v raném středověku (před 48–55 generacemi).[5]

V Česku se udává prevalence Gaucherovy choroby 1,13 na 100 000 živě narozených dětí.[3]

Obě pohlaví jsou postižena stejně často, ale věk nástupu se výrazně liší v závislosti na klinickém podtypu. Typ I se objevuje v dospělosti, typ II v raném dětství, zatímco nástup typu III je nejčastěji pozorován v období dospívání.[4]

Gaucherova choroba III. typu se vyskytuje zejména v populaci severošvédského regionu Norrbotten, kde se vyskytuje jeden případ z 50 000.[6]

Patogeneze

editovat
 
Kostní dřeň u nemocného s Gaucherovou chorobou, barvení hematoxylin-eosin

Onemocnění je způsobeno recesivní mutací v genu GBA umístěném na na dlouhém raménku 1. chromozomu, která způsobuje nedostatek nebo špatnou funkci enzymu glukocerebrosidázy. Tento enzym se vyskytuje převážně v lyzozomech a podílí se na hydrolytickém štěpení sfingolipidu glukocerebrosidu (známý také jako glukosylceramid) na glukózu a ceramid. Glukocerebrosid je stavební složkou buněčné membrány červených a bílých krvinek.

Při Gaucherově chorobě není enzym schopen správně fungovat, glukocerebrosid se hromadí v buňkách RES a dochází k následnému poškození různých orgánů, hlavně sleziny, jater a kostní dřeně. Makrofágy, které tyto buňky odstraňují, nejsou schopny odstranit odpadní produkt, který se hromadí ve fibrilách a mění se v „Gaucherovy buňky“, které při světelné mikroskopii připomínají zmačkaný papír.[1] Přítomnost glukocerebrosidu v buňkách je možné prokázat histologicky v játrech, slezině a jiných orgánech.[7]

Příznaky

editovat
  • Nebolestivé zvětšení jater (hepatomegalie) a sleziny (splenomegalie), slezina se může zvětšit z normální velikosti 50–200 g na 1 500–3 000 g. Splenomegalie může snížit schopnost postiženého jedince přijímat potravu tím, že vyvíjí tlak na žaludek. Zvětšení sleziny je sice nebolestivé, ale zvyšuje riziko ruptury sleziny.
  • Hypersplenismus a pancytopenie, rychlá a předčasná destrukce krevních buněk, vede k anémii, trombocytopenii a leukopenii se zvýšeným rizikem krvácení a infekce.
  • Cirhóza jater je vzácná.
  • Vyskytují se silné bolesti kloubů a kostí, často se projevují v kyčlích a kolenou.
  • Neurologické příznaky se vyskytují pouze u některých typů Gaucherovy choroby:
    • Typ I: poruchy čichu a poznávání
    • Typ II: závažné křeče, hypertonie, mentální postižení a apnoe
    • Typ III: svalové záškuby (myoklonus), křeče, demence a apraxie očních svalů.
  • U pacientů s Gaucherovou chorobou a jejich příbuzných, kteří jsou heterozygotními přenašeči, se častěji vyskytuje Parkinsonova choroba[8][9]
  • Osteoporóza: u 75 % pacientů se v důsledku nahromaděného glukosylceramidu objevují viditelné kostní abnormality. Běžně je popisována deformita distálního femuru ve tvaru Erlenmeyerovy baňky.
  • Žlutohnědá pigmentace kůže

Diagnostika

editovat

Na Gaucherovu chorobu se usuzuje na základě celkového klinického obrazu, hepatosplenomegalie, anémie, trombocytopenie a bolesti kostí. Diagnózu lze potvrdit na základě měření aktivity β-glukocerebrozidázy v leukocytech periferní krve. Za diagnostickou se považuje aktivita enzymu nižší než 15 % průměrné normální aktivity.[4] Pro potvrzení diagnózy a odhalení nosičů nemoci v rodině se může použít analýza mutací v genu GBA, který kóduje enzym glukocerebrosidázu.

Klasifikace

editovat

Celkem je známo asi 300 mutací genu GBA, které jsou rozděleny do tří klinických typů onemocnění:[3]

  • Typ I (adultní, viscerální, non-neuronopatický) je nejčastější, více než 90 % případů v bělošské populaci, a nejméně závažná forma onemocnění. Vyskytuje se hlavně u aškenázských Židů. Příznaky mohou začít v raném věku nebo v dospělosti a postihují především játra, slezinu a kosti. Charakteristická je hepatosplenomegalie, anémie, trombocytopenie a skeletální projevy, jako je osteopenie a avaskulární nekróza.[4] Slezina může prasknout a způsobit další komplikace. Mozek a nervový systém nejsou patologicky postiženy, ale může dojít k postižení plic a vzácně i ledvin.[1] Pacienti této skupiny obvykle kvůli nízké hladině krevních destiček snadno vytvářejí modřiny a kvůli nízkému počtu červených krvinek pociťují únavu. Medián věku při diagnóze je 28 let[10] a průměrná délka života je mírně snížena.[11] Rozsah a závažnost příznaků se u jednotlivých pacientů může výrazně lišit.
  • Typ II (infantilní, akutní, neuronopatický) obvykle začíná do šesti měsíců po narození a kromě zvětšení jater a sleziny se vyznačuje agresivním nástupem závažných neurologických příznaků, včetně těžkého mentálního postižení a postižení mozkového kmene,[4] poruch očních pohybů, spasticity, křečí a špatné schopnosti sání a polykání. Enzym se téměř neuvolňuje do lyzozomů. Prognóza je špatná, většina jedinců umírá před třetím rokem života.
  • Typ III (juvenilní, subakutní, neuronopatický) může začít kdykoli v dětství nebo i v dospělosti. Je charakterizován pomalu progredujícími, ale mírnějšími neurologickými příznaky ve srovnání s typem II. Mezi hlavní příznaky patří zvětšená slezina a játra, křeče, špatná koordinace, kosterní abnormality, poruchy pohybu očí, poruchy krvetvorby, včetně anémie, a dýchací problémy. Pacienti se často dožívají raného věku a dospělosti.[12]

Všechny tři typy Gaucherovy choroby jsou autozomálně recesivní, to znamená, že aby se nemoc projevila, musí být oba rodiče přenašeči a pravděpodobnost vzniku onemocnění u potomka je 1:4, tedy 25 %.

Léčba

editovat

Enzymová substituční terapie

editovat

Gaucherova choroba je první lysozomální střádavé onemocnění, které se léčí enzymovou substituční terapií (ERT). U pacientů s typem I a většiny pacientů s typem III může substituční enzymová léčba intravenózní rekombinantní glukocerebrosidázou zmenšit velikost jater a sleziny, snížit kosterní abnormality a odstranit další příznaky.[13]

Dostupné rekombinantní glukocerebrosidázy jsou:

  • imigluceráza (schválena v roce 1995)[14]
  • velagluceráza (schválena v roce 2010)[15]
  • taligluceráza alfa (Elelyso) (schválena v roce 2012)

Podávají se injekčně a během 6–12 měsíců léčby dochází k téměř úplnému ústupu příznaků. Díky včasnému a pravidelnému podávání enzymatické substituční terapie došlo k výraznému zlepšení přežití a celkové kvality života, ale vzhledem k tomu, že imigluceráza nepřekračuje hematoencefalickou bariéru, nejsou typy II a III léčeny tak účinně, jako typ I. [4]

Pro sledování průběhu onemocnění a určení vhodných dávek při enzymatické léčbě se používá stanovení aktivity enzymu chitotriosidázy.[7] Jedná se o protein, který je obvykle uvolňován aktivovanými makrofágy a u neléčených pacientů dosahuje extrémně vysokých hodnot. Hladiny chitotriosidázy při podání adekvátní léčby rychle klesají.[3]

Substrát redukující terapie

editovat

Principem substrát redukující terapie (SRT) je blokáda enzymu glukosyltransferázy a tím inhibice tvorby glukocerebrosidu z glukózy a ceramidu. Tímto způsobem se omezí celkové množství substrátu a stupeň střádání.

Miglustat (Zavesca) byl v Evropě schválen pro léčbu Gaucherovy choroby v roce 2002[16] a eliglustat (Cerdelga) v roce 2014. Oba preparáty jsou malé molekuly, podávají se perorálně a předpokládá se u nich lepší průnik do kostí a centrálního nervového systému a možnost částečného ovlivnění neurologických příznaků.[3]

Prognóza

editovat

Prognóza pacientů trpících Gaucherovou chorobou závisí na klinickém typu a době zahájení léčby. Klinický projev II. typu přináší velmi špatnou prognózu, protože závažné neurologické příznaky bývají fatální do 5 let věku. Naproti tomu typy I a III mají mnohem lepší prognózu. Typ I má nástup neurologických příznaků v dospělosti a po objevu a používání enzymové substituční terapie se očekávaná délka života blíží téměř normálu. Rozhodující je ale včasné rozpoznání onemocnění a rychlé zahájení léčby. Výsledky pacientů s typem III závisí na závažnosti příznaků a rychlosti zahájení léčby. Ačkoli je typ III spojen s relativně mírnějším klinickým průběhem než typ II, prognóza není tak dobrá jako u pacientů s typem I.[4]

Reference

editovat

V tomto článku byl použit překlad textu z článku Gaucher's disease na anglické Wikipedii.

  1. ↑ a b c d DANDANA, Azza; BEN KHELIFA, Souhaira; CHAHED, Hinda. Gaucher Disease: Clinical, Biological and Therapeutic Aspects. Pathobiology: Journal of Immunopathology, Molecular and Cellular Biology. 2016, roč. 83, čís. 1, s. 13–23. PMID: 26588331. Dostupné online [cit. 2025-02-23]. ISSN 1423-0291. doi:10.1159/000440865. PMID 26588331. 
  2. ↑ BRADY, R. O.; KANFER, J. N.; SHAPIRO, D. METABOLISM OF GLUCOCEREBROSIDES. II. EVIDENCE OF AN ENZYMATIC DEFICIENCY IN GAUCHER'S DISEASE. Biochemical and Biophysical Research Communications. 1965-01-18, roč. 18, s. 221–225. PMID: 14282020. Dostupné online [cit. 2025-02-23]. ISSN 0006-291X. doi:10.1016/0006-291x(65)90743-6. PMID 14282020. 
  3. ↑ a b c d e Gaucherova choroba. www.prolekare.cz [online]. [cit. 2025-02-25]. Dostupné online. 
  4. ↑ a b c d e f g Gaucher dísease [online]. [cit. 2025-02-25]. Dostupné online. 
  5. ↑ DIAZ, George A.; GELB, Bruce D.; RISCH, Neil. Gaucher Disease: The Origins of the Ashkenazi Jewish N370S and 84GG Acid β-Glucosidase Mutations. The American Journal of Human Genetics. 2000-06, roč. 66, čís. 6, s. 1821–1832. Dostupné v archivu pořízeném z originálu dne 2025-02-02. ISSN 0002-9297. doi:10.1086/302946. (anglicky) 
  6. ↑ Gaucher Disease - Affected Populations - NORD Physician Guides - Rare Disease Resources for Medical Professionals. web.archive.org [online]. 2013-09-25 [cit. 2025-02-25]. Dostupné online. 
  7. ↑ a b Gaucherova choroba – WikiSkripta. www.wikiskripta.eu [online]. [cit. 2025-02-22]. Dostupné online. 
  8. ↑ DAHL, N.; LAGERSTRÖM, M.; ERIKSON, A. Gaucher disease type III (Norrbottnian type) is caused by a single mutation in exon 10 of the glucocerebrosidase gene. American Journal of Human Genetics. 1990-08, roč. 47, čís. 2, s. 275–278. PMID: 2378352 PMCID: PMC1683716. Dostupné online [cit. 2025-02-23]. ISSN 0002-9297. PMID 2378352. 
  9. ↑ AHARON-PERETZ, Judith; ROSENBAUM, Hanna; GERSHONI-BARUCH, Ruth. Mutations in the glucocerebrosidase gene and Parkinson's disease in Ashkenazi Jews. The New England Journal of Medicine. 2004-11-04, roč. 351, čís. 19, s. 1972–1977. PMID: 15525722. Dostupné online [cit. 2025-02-25]. ISSN 1533-4406. doi:10.1056/NEJMoa033277. PMID 15525722. 
  10. ↑ GRABOWSKI, Gregory A. Phenotype, diagnosis, and treatment of Gaucher's disease. Lancet (London, England). 2008-10-04, roč. 372, čís. 9645, s. 1263–1271. PMID: 19094956. Dostupné online [cit. 2025-02-23]. ISSN 1474-547X. doi:10.1016/S0140-6736(08)61522-6. PMID 19094956. 
  11. ↑ WEINREB, Neal J.; DEEGAN, Patrick; KACENA, Katherine A. Life expectancy in Gaucher disease type 1. American Journal of Hematology. 2008-12, roč. 83, čís. 12, s. 896–900. PMID: 18980271 PMCID: PMC3743399. Dostupné online [cit. 2025-02-23]. ISSN 1096-8652. doi:10.1002/ajh.21305. PMID 18980271. 
  12. ↑ DREBORG, S.; ERIKSON, A.; HAGBERG, B. Gaucher disease--Norrbottnian type. I. General clinical description. European Journal of Pediatrics. 1980-03, roč. 133, čís. 2, s. 107–118. PMID: 7363908. Dostupné online [cit. 2025-02-25]. ISSN 0340-6199. doi:10.1007/BF00441578. PMID 7363908. 
  13. ↑ SHEMESH, Elad; DEROMA, Laura; BEMBI, Bruno. Enzyme replacement and substrate reduction therapy for Gaucher disease. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2015-03-27, roč. 2015, čís. 4. Dostupné v archivu pořízeném z originálu dne 2025-02-02. ISSN 1465-1858. doi:10.1002/14651858.CD010324.pub2. (anglicky) 
  14. ↑ DEEGAN, Patrick B.; COX, Timothy M. Imiglucerase in the treatment of Gaucher disease: a history and perspective. Drug Design, Development and Therapy. 2012, roč. 6, s. 81–106. PMID: 22563238 PMCID: PMC3340106. Dostupné online [cit. 2025-02-25]. ISSN 1177-8881. doi:10.2147/DDDT.S14395. PMID 22563238. 
  15. ↑ Shire Announces FDA Approval Of VPRIV(TM) (velaglucerase Alfa For Injection) For The Treatment Of Type 1 Gaucher Disease. web.archive.org [online]. 2011-06-13 [cit. 2025-02-25]. Dostupné online. 
  16. ↑ European Medicines Agency - Find medicine - Zavesca. web.archive.org [online]. 2016-01-07 [cit. 2025-02-25]. Dostupné online. 

Externí odkazy

editovat
 
Wikipedie neručí za správnost lékařských informací v tomto článku. V případě potřeby vyhledejte lékaře!
Přečtěte si prosím pokyny pro využití článků o zdravotnictví.
Citováno z „https://cs.wikipedia.org/w/index.php?title=Gaucherova_choroba&oldid=24703639“