CD16 (Cluster of Differentiation 16), také známý jako FcyRIII, je receptor nacházející se na povrchu NK buněk, neutrofilů, monocytů, makrofágů a některých T buněk . [1] [2] Byly popsány dva druhy CD16: FcyRIIIa (CD16a) a FcyRIIIb (CD16b). [3] CD16 je nejlépe prozkoumaný membránový receptor zapojený do spouštění cytotoxické lýzy NK buňkami. Patří do imunoglobulinové superrodiny (IgSF) a účastní se mechanismu buněčné cytotoxicity závislé na protilátkách (ADCC). [4] Protilátky proti CD16 se používají k izolaci populací specifických imunitních buněk pomocí metod buněčného třídění FACS nebo MACS.

CD16 je Fcγ receptor typu III, váže Fc část protilátek typu IgG1 a IgG3 se střední až nízkou afinitou, také ve formě imunokomplexů.[5] U lidí existuje ve dvou různých formách: FcγRIIIa (CD16a) a FcyRIIIb (CD16b), které mají v extracelulárních imunoglobulinových vazebných oblastech 96% sekvenční shodu. [6] Zatímco FcγRIIIa je exprimován na žírných buňkách, makrofázích a NK buňkách jako transmembránový receptor, FcyRIIIb je exprimován ve formě s GPI kotvou pouze na neutrofilech po stimulaci eosinofily interferonem γ. [7] FcγRIIIb hraje významnou roli při spuštění mobilizace vápníku a degranulace neutrofilů. FcγRIIIa a FcγRIIIb jsou schopny aktivovat degranulaci, fagocytózu a oxidační vzplanutí, což umožňuje neutrofilům odstranit opsonizované patogeny. [7] FcγRIIIb je jediným Fc receptorem ukotveným k buněčné membráně glykosyl-fosfatidylinositolovou (GPI) kotvou, avšak byly nalezeny i solubilní, neukotvené formy, které údajně aktivují komplementový receptor CR3 a CR4 a spouštějí tak navazující zánětlivé procesy.[8]

V NK buňkách slouží k aktivaci ADCC a spontánní cytotoxicitě NK buněk, která je nezávislá na funkci imunoglobulinového receptoru. Díky ní dokáže NK buňka spontánně zabíjet virem infikované a nádorové buňky. Tento molekulární mechanismus zatím nebyl popsán.[9]

Signalizace

editovat

CD16 jsou typické aktivační receptory NK buněk. Samy postrádají signalizační činnost, avšak transmembránový α řetězec FcγRIIIa asociuje vždy s dvěma transmembránovými proteinovými podjednotkami: s homodimerem nebo heterodimerem γ podjednotek receptoru FcεRI a/nebo ζ podjednotek CD3, které zprostředkovávají signalizaci díky obsahu aktivačních ITAM motivů.[10] Při cross-linkingu receptorů dochází k aktivaci proteinových kináz rodiny Src, které fosforylují tyrosinové zbytky na ITAM motivech přidružených řetězců. Jelikož je FcγRIIIb exprimován bez transmembránové části, není schopen vazby s transmembránovými podjednotkami jako FcγRIIIa, a tudíž není schopen signální transdukce sám o sobě. Přesto má schopnost přenosu signálu díky úzké spolupráci s FcγRIIa prostřednictvím cross-linkingu obou receptorů, které se často exprimují na buňkách společně. [11] Také byly prokázány funkční asociace s jinými transmembránovými proteiny, jako například s integrinem Mac-1. [12]

Mechanismus a regulace

editovat

Po navázání ligandu v lidských NK buňkách aktivují buněčnou cytotoxicitu závislou na protilátkách (ADCC) a jsou nezbytné pro její navozování i u lidských monocytů. [13] V přítomnosti specifických protilátek mají lidské monocyty exprimující CD16 různé míry schopnosti ADCC a mohou zabíjet primární leukemické buňky, rakovinné buněčné linie a buňky infikované virem hepatitidy B. [13] Mimo jiné je CD16 schopen zprostředkovat přímé zabíjení některých virově infikovaných a rakovinných buněk nezávisle na protilátkách. [14]

Po navázání na ligandy, jako je konzervovaná část IgG protilátek, na lidských NK buňkách indukuje transkripci povrchových aktivačních molekul, jako je IL-2R (CD25) a zánětlivých cytokinů, jako je IFN-γ a TNF. [15] Tato CD16-indukovaná exprese cytokinové mRNA v NK buňkách je zprostředkována transkripčním faktorem NFATp, který reguluje transkripci různých cytokinů. Tento mechanismus zvýšení exprese cytokinů je díky NFATp citlivý na Cyklosporin A a závislý na vápníku. [16]

Struktura

editovat

Experimentálně byly stanoveny krystalové struktury FcεRIa, FcyRIIa, FcyRIIb a FcyRIIIa. Obsahují konzervovanou strukturu podobnou imunoglobulinu (Ig). [17] FcyRIIb existuje ve formě solubilní a zakotvené s GPI kotvou, zatímco FcγRIIIa má transmembránový alfa řetězec. Kromě toho struktury vykazují typický společný rys všech známých Fc receptorů superrodiny Ig, tj. ostrý úhel mezi N- a C-terminálními Ig doménami. Konkrétně se CD16 skládá ze dvou domén podobných imunoglobulinu s úhlem spoje mezi doménami přibližně 50°. [7] Fc-vazebná oblast receptoru také nese kladný náboj, který je komplementární k záporně nabitým vazebným místům na Fc částech protillátek. [7]

CD16 kódují dva geny. FCGR3A kóduje FcyRIIIa, zatímco FCGR3B kóduje FcyRIIIb. Oba geny se nacházejí na blízkých lokusech chromozomu 1 v poloze q23.3. Mezi těmito lokusy leží geny pro HSP70 (Heat Shock Protein 70) a Fc fragment γ receptoru IIc. [18] Mezi těmito geny jsou izolované jedno-nukleotidové záměny. V genu FCR3A jedna z těchto záměn mění transkripci terminačního kodonu v arginin, díky čemuž se transkribuje delší úsek proteinu o 21 aminokyselin tvořících transmembránovou kotvu proteinu α. FcγRIIIa dlouhý 254 aminokyselin je tak o 21 aminokyselin delší než FcγRIIIb (233 aminokyselin).[19]

CD16b se exprimuje pouze v neutrofilech jako GPI-zakotvený nebo solubilní CD16b. CD16-I který se exprimuje převážně v NK buňkách jako transmembránový CD16a. [7]

Polymorfismy

editovat

Existují různé alelické varianty obou druhů CD16. Byla objevena varianta FcγRIIIa se změnou 158. aminokyseliny na fenylalanin, která vykazuje nižší afinitu k IgG1 a IgG3, což může způsobovat vyšší citlivost jedince vůči rozvinutí SLE nebo revmatoidní artritidy.[20] V sérologii se rozeznávají takzvané "neutrofilní antigeny" NA1 a NA2. Jsou to běžně se vyskytující alelické formy FcγRIIIb, které jsou významné při krevní transfúzi a při vyšetření aloimunní neutropenie. Fenotyp NA2 alely vykazuje menší schopnost neutrofilů fagocytovat než fenotyp NA1. V japonské populaci byla alela NA2 popsána jako riziková pro rozvoj SLE, zatímco NA1 byla asociovaná s Wegenerovou granulomatózou. [21] Také byla nalezena pozitivní korelace mezi výskytem alely NA2 a horším průběhem Guillain-Barré syndromu.[22]

Klinický význam

editovat

CD16 hraje významnou roli v rané aktivaci NK buněk po vakcinaci. Snížení CD16 představuje možný způsob, jak zmírnit reakce NK buněk a udržet imunitní homeostázu v jejich signálních drahách závislých na T buňkách a protilátkách. [23] Po vakcinaci proti chřipce byl snížený počet CD16 spojen s významným zvýšením chřipkových protilátek a pozitivně koreloval s degranulací NK buněk. [23] U NK buněk zdravých jedinců cross-linking molekul CD16 imunitními komplexy indukuje ADCC. Imunoterapií může být tato cesta zacílena i na rakovinné nebo jinak postižené buňky. CD16 se často používá jako marker pro spolehlivou identifikaci různých podskupin lidských imunitních buněk. [24] Několik dalších CD molekul, jako je CD11b a CD33, se tradičně používá jako marker pro lidské myeloidní supresorové buňky (MDSC). [24] Nicméně, protože tyto markery jsou také exprimovány na NK buňkách a všech ostatních buňkách odvozených z myelocytů, jsou potřeba další markery, jako je CD14 a CD15. Bylo zjištěno, že neutrofily mají nízkou expresi CD14 vysokou expresi CD15, zatímco monocyty vysokou expresi CD14 a nízkou expresi CD15. [25] Zatímco tyto dva markery jsou dostatečné k rozlišení mezi neutrofily a monocyty, eosinofily mají podobnou expresi CD15 jako neutrofily. Proto se CD16 používá jako další marker k identifikaci neutrofilů: zralé neutrofily mají vysokou expresi CD16, zatímco eosinofily a monocyty mají nízkou expresi CD16. CD16 umožňuje rozlišení mezi těmito dvěma typy granulocytů. Kromě toho se exprese CD16 v různých fázích vývoje neutrofilů liší: progenitory neutrofilů, které mají schopnost diferenciace, mají nízkou expresi CD16. Exprese CD16 se zvyšuje v metamyelocytech, nezralých neutrofilech a zralých neutrofilech (v pořadí od nejnižšího k nejvyššímu). [26]

CD16-pozitivní T buňky byly nalezeny u pacientů s chronickými virovými infekcemi [27] [28], po transplantaci orgánů [29] a také u pacientů s těžkou formou COVID-19 . [30] Exprese CD16 umožňuje degranulaci zprostředkovanou protilátkou a tím umožňuje cytotoxicitu nezávislou na T buněčném receptoru. U pacientů se závažným onemocněním COVID-19 mohou CD16-pozitivní T buňky vést ke zhoršené cytotoxicitě, podporovat poškození endotelu vlásečnic a přispívat k závažnosti onemocnění. [30]

Vyšší exprese CD16 na neutrofilech v periferní krvi se jeví jako příznivý marker prognózy léčby kolorektálního karcinomu. [31]

Deficience genu FCGR3A je vzácná "imunodeficience typu 20" s autozomálně recesivní dědičností. Spočívá v mutaci pozměňující 66. aminokyselinu z leucinu na histidin. Projevuje se v defektní spontánní cytotoxicitě NK buněk spočívající v narušené koaktivaci receptoru CD2, přičemž jejich schopnost ADCC zůstává neporušená.[32][33] Lidé s tímto onemocněním jsou vysoce citliví na infekci herpesviry a mívají velmi těžký průběh.[32]

Terapeutický cíl

editovat

Svou expresí na neutrofilech představuje CD16 možný cíl v imunoterapii rakoviny. Margetuximab, Fc-optimalizovaná monoklonální protilátka, která rozpoznává lidský receptor epidermálního růstového faktoru 2 (HER2) exprimovaný na nádorových buňkách u rakoviny prsu, močového měchýře a jiných pevných nádorů, cílí na CD16a přednostně před CD16b. [34] Kromě toho by CD16 mohl hrát roli v protilátkové terapii rakoviny. Bylo ukázáno, že FcyRIV, myší homolog CD16A, se účastní protilátkami zprostředkované deplece regulačních T buněk infiltrujících nádor v protilátkové imunoterapii [35] Fragmenty bispecifických protilátek, jako je anti- CD19 /CD16, umožňují zacílení imunoterapeutických léků na rakovinné buňky. Bylo ukázáno, že anti-CD19/CD16 "diabody" zesilují přirozenou odpověď NK buněk na B-buněčné lymfomy . [36] Kromě toho zacílení vnějších faktorů, jako je FasL nebo TRAIL na povrch nádorové buňky indukuje apoptózu jak autokrinními, tak parakrinními procesy.

Reference

editovat
  1. JANEWAY, Charles. Immunobiology. 5. vyd. New York: Garland, 2001. Dostupné online. ISBN 978-0-8153-3642-6. 
  2. GEORG, Philipp; ASTABURUAGA-GARCÍA, Rosario; BONAGURO, Lorenzo. Complement activation induces excessive T cell cytotoxicity in severe COVID-19. Cell. 2022-02-03, roč. 185, čís. 3, s. 493–512.e25. PMID: 35032429 PMCID: PMC8712270. Dostupné online [cit. 2022-06-21]. ISSN 1097-4172. DOI 10.1016/j.cell.2021.12.040. PMID 35032429. 
  3. VIVIER, E.; MORIN, P.; O'BRIEN, C. Tyrosine phosphorylation of the Fc gamma RIII(CD16): zeta complex in human natural killer cells. Induction by antibody-dependent cytotoxicity but not by natural killing. Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950). 1991-01-01, roč. 146, čís. 1, s. 206–210. PMID: 1701792. Dostupné online [cit. 2022-06-21]. ISSN 0022-1767. PMID 1701792. 
  4. MANDELBOIM, O.; MALIK, P.; DAVIS, D. M. Human CD16 as a lysis receptor mediating direct natural killer cell cytotoxicity. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1999-05-11, roč. 96, čís. 10, s. 5640–5644. PMID: 10318937 PMCID: PMC21913. Dostupné online [cit. 2022-06-21]. ISSN 0027-8424. DOI 10.1073/pnas.96.10.5640. PMID 10318937. 
  5. TAKAI, Toshiyuki. Roles of Fc receptors in autoimmunity. Nature Reviews Immunology. 2002-08, roč. 2, čís. 8, s. 580–592. Dostupné online [cit. 2022-06-21]. ISSN 1474-1741. DOI 10.1038/nri856. (anglicky) 
  6. Zhang Y, Boesen CC, Radaev S, Brooks AG, Fridman WH, Sautes-Fridman C, Sun PD. Crystal structure of the extracellular domain of a human FcγRIII. Immunity. September 2000, s. 387–95. DOI 10.1016/S1074-7613(00)00038-8. PMID 11021536. 
  7. a b c d e ZHANG, Y.; BOESEN, C. C.; RADAEV, S. Crystal structure of the extracellular domain of a human Fc gamma RIII. Immunity. 2000-09, roč. 13, čís. 3, s. 387–395. PMID: 11021536. Dostupné online [cit. 2022-06-22]. ISSN 1074-7613. DOI 10.1016/s1074-7613(00)00038-8. PMID 11021536. 
  8. GALON, J.; GAUCHAT, J. F.; MAZIÈRES, N. Soluble Fcgamma receptor type III (FcgammaRIII, CD16) triggers cell activation through interaction with complement receptors.. The Journal of Immunology. 1996-08-01, roč. 157, čís. 3, s. 1184–1192. PMID: 8757624. Dostupné online [cit. 2022-06-21]. ISSN 0022-1767. PMID 8757624. (anglicky) 
  9. MANDELBOIM, O.; MALIK, P.; DAVIS, D. M. Human CD16 as a lysis receptor mediating direct natural killer cell cytotoxicity. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1999-05-11, roč. 96, čís. 10, s. 5640–5644. PMID: 10318937 PMCID: PMC21913. Dostupné online [cit. 2022-06-22]. ISSN 0027-8424. DOI 10.1073/pnas.96.10.5640. PMID 10318937. 
  10. AICHELER, Rebecca J.; WANG, Eddie C. Y.; TOMASEC, Peter. Potential for Natural Killer Cell-Mediated Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity for Control of Human Cytomegalovirus. Antibodies. 2013-12, roč. 2, čís. 4, s. 617–635. Dostupné online [cit. 2022-06-21]. ISSN 2073-4468. DOI 10.3390/antib2040617. (anglicky) 
  11. MAROIS, Louis; PARÉ, Guillaume; VAILLANCOURT, Myriam. Fc gammaRIIIb triggers raft-dependent calcium influx in IgG-mediated responses in human neutrophils. The Journal of Biological Chemistry. 2011-02-04, roč. 286, čís. 5, s. 3509–3519. PMID: 21123174 PMCID: PMC3030356. Dostupné online [cit. 2022-06-21]. ISSN 1083-351X. DOI 10.1074/jbc.M110.169516. PMID 21123174. 
  12. GREEN, J. M.; SCHREIBER, A. D.; BROWN, E. J. Role for a glycan phosphoinositol anchor in Fc gamma receptor synergy. The Journal of Cell Biology. 1997-12-01, roč. 139, čís. 5, s. 1209–1217. PMID: 9382867 PMCID: PMC2140207. Dostupné online [cit. 2022-06-21]. ISSN 0021-9525. DOI 10.1083/jcb.139.5.1209. PMID 9382867. 
  13. a b Yeap WH, Wong KL, Shimasaki N, Teo EC, Quek JK, Yong HX, Diong CP, Bertoletti A, Linn YC, Wong SC. CD16 is indispensable for antibody-dependent cellular cytotoxicity by human monocytes. Sci Rep. 2016 Sep 27;6:34310. doi: 10.1038/srep34310. Erratum in: Sci Rep. 2017 Apr 07;7:46202. PMID: 27670158; PMCID: PMC5037471.
  14. MANDELBOIM, O.; MALIK, P.; DAVIS, D. M. Human CD16 as a lysis receptor mediating direct natural killer cell cytotoxicity. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1999-05-11, roč. 96, čís. 10, s. 5640–5644. PMID: 10318937 PMCID: PMC21913. Dostupné online [cit. 2022-06-22]. ISSN 0027-8424. DOI 10.1073/pnas.96.10.5640. PMID 10318937. 
  15. ANEGÓN, I.; CUTURI, M. C.; TRINCHIERI, G. Interaction of Fc receptor (CD16) ligands induces transcription of interleukin 2 receptor (CD25) and lymphokine genes and expression of their products in human natural killer cells. The Journal of Experimental Medicine. 1988-02-01, roč. 167, čís. 2, s. 452–472. PMID: 2831292 PMCID: PMC2188858. Dostupné online [cit. 2022-06-21]. ISSN 0022-1007. DOI 10.1084/jem.167.2.452. PMID 2831292. 
  16. ARAMBURU, J.; AZZONI, L.; RAO, A. Activation and expression of the nuclear factors of activated T cells, NFATp and NFATc, in human natural killer cells: regulation upon CD16 ligand binding. The Journal of Experimental Medicine. 1995-09-01, roč. 182, čís. 3, s. 801–810. PMID: 7650486 PMCID: PMC2192167. Dostupné online [cit. 2022-06-21]. ISSN 0022-1007. DOI 10.1084/jem.182.3.801. PMID 7650486. 
  17. GARMAN, S. C.; KINET, J. P.; JARDETZKY, T. S. Crystal structure of the human high-affinity IgE receptor. Cell. 1998-12-23, roč. 95, čís. 7, s. 951–961. PMID: 9875849. Dostupné online [cit. 2022-06-21]. ISSN 0092-8674. DOI 10.1016/s0092-8674(00)81719-5. PMID 9875849. 
  18. OMIM Gene Map Search - 1q23. omim.org [online]. [cit. 2022-06-22]. Dostupné online. 
  19. https://omim.org/entry/610665
  20. KOENE, H. R.; KLEIJER, M.; SWAAK, A. J. The Fc gammaRIIIA-158F allele is a risk factor for systemic lupus erythematosus. Arthritis and Rheumatism. 1998-10, roč. 41, čís. 10, s. 1813–1818. PMID: 9778222. Dostupné online [cit. 2022-06-21]. ISSN 0004-3591. DOI 10.1002/1529-0131(199810)41:10<1813::AID-ART13>3.0.CO;2-6. PMID 9778222. 
  21. WAINSTEIN, E. The neutrophil FcγRIIIB is associated with renal dysfunction in Wegener's granulomatosis (WG). Arthritis Rheum. 1996-04, roč. 39, čís. 4, s. 615–615. ISSN 0004-3591. 
  22. VEDELER, C. A.; RAKNES, G.; MYHR, K. M. IgG Fc-receptor polymorphisms in Guillain-Barré syndrome. Neurology. 2000-09-12, roč. 55, čís. 5, s. 705–707. PMID: 10980740. Dostupné online [cit. 2022-06-21]. ISSN 0028-3878. DOI 10.1212/wnl.55.5.705. PMID 10980740. 
  23. a b GOODIER, Martin R.; LUSA, Chiara; SHERRATT, Sam. Sustained Immune Complex-Mediated Reduction in CD16 Expression after Vaccination Regulates NK Cell Function. Frontiers in Immunology. 2016, roč. 7, s. 384. PMID: 27725819 PMCID: PMC5035824. Dostupné online [cit. 2022-06-21]. ISSN 1664-3224. DOI 10.3389/fimmu.2016.00384. PMID 27725819. 
  24. a b PILLAY, Janesh; TAK, Tamar; KAMP, Vera M. Immune suppression by neutrophils and granulocytic myeloid-derived suppressor cells: similarities and differences. Cellular and molecular life sciences: CMLS. 2013-10, roč. 70, čís. 20, s. 3813–3827. PMID: 23423530 PMCID: PMC3781313. Dostupné online [cit. 2022-06-21]. ISSN 1420-9071. DOI 10.1007/s00018-013-1286-4. PMID 23423530. 
  25. DUMITRU, Claudia A.; MOSES, Katrin; TRELLAKIS, Sokratis. Neutrophils and granulocytic myeloid-derived suppressor cells: immunophenotyping, cell biology and clinical relevance in human oncology. Cancer immunology, immunotherapy: CII. 2012-08, roč. 61, čís. 8, s. 1155–1167. PMID: 22692756. Dostupné online [cit. 2022-06-21]. ISSN 1432-0851. DOI 10.1007/s00262-012-1294-5. PMID 22692756. 
  26. ELGHETANY, M. Tarek. Surface antigen changes during normal neutrophilic development: a critical review. Blood Cells, Molecules & Diseases. 2002-03, roč. 28, čís. 2, s. 260–274. PMID: 12064921. Dostupné online [cit. 2022-06-21]. ISSN 1079-9796. DOI 10.1006/bcmd.2002.0513. PMID 12064921. 
  27. BJÖRKSTRÖM, Niklas K.; GONZALEZ, Veronica D.; MALMBERG, Karl-Johan. Elevated numbers of Fc gamma RIIIA+ (CD16+) effector CD8 T cells with NK cell-like function in chronic hepatitis C virus infection. Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950). 2008-09-15, roč. 181, čís. 6, s. 4219–4228. PMID: 18768879. Dostupné online [cit. 2022-06-21]. ISSN 1550-6606. DOI 10.4049/jimmunol.181.6.4219. PMID 18768879. 
  28. CLÉMENCEAU, Béatrice; VIVIEN, Régine; DEBEAUPUIS, Emilie. FcγRIIIa (CD16) induction on human T lymphocytes and CD16pos T-lymphocyte amplification. Journal of Immunotherapy (Hagerstown, Md.: 1997). 2011-09, roč. 34, čís. 7, s. 542–549. PMID: 21760529. Dostupné online [cit. 2022-06-21]. ISSN 1537-4513. DOI 10.1097/CJI.0b013e31822801d4. PMID 21760529. 
  29. JACQUEMONT, Lola; TILLY, Gaëlle; YAP, Michelle. Terminally Differentiated Effector Memory CD8+ T Cells Identify Kidney Transplant Recipients at High Risk of Graft Failure. Journal of the American Society of Nephrology: JASN. 2020-04, roč. 31, čís. 4, s. 876–891. PMID: 32165419 PMCID: PMC7191929. Dostupné online [cit. 2022-06-21]. ISSN 1533-3450. DOI 10.1681/ASN.2019080847. PMID 32165419. 
  30. a b GEORG, Philipp; ASTABURUAGA-GARCÍA, Rosario; BONAGURO, Lorenzo. Complement activation induces excessive T cell cytotoxicity in severe COVID-19. Cell. 2022-02-03, roč. 185, čís. 3, s. 493–512.e25. PMID: 35032429 PMCID: PMC8712270. Dostupné online [cit. 2022-06-21]. ISSN 1097-4172. DOI 10.1016/j.cell.2021.12.040. PMID 35032429. 
  31. LU, Yu; HUANG, Yizhou; HUANG, Lei. CD16 expression on neutrophils predicts treatment efficacy of capecitabine in colorectal cancer patients. BMC immunology. 2020-08-08, roč. 21, čís. 1, s. 46. PMID: 32770940 PMCID: PMC7414545. Dostupné online [cit. 2022-06-22]. ISSN 1471-2172. DOI 10.1186/s12865-020-00375-8. PMID 32770940. 
  32. a b GRIER, Jennifer T.; FORBES, Lisa R.; MONACO-SHAWVER, Linda. Human immunodeficiency-causing mutation defines CD16 in spontaneous NK cell cytotoxicity. The Journal of Clinical Investigation. 2012-10, roč. 122, čís. 10, s. 3769–3780. PMID: 23006327 PMCID: PMC3461929. Dostupné online [cit. 2022-06-22]. ISSN 1558-8238. DOI 10.1172/JCI64837. PMID 23006327. 
  33. www.malacards.org [online]. [cit. 2022-06-22]. Dostupné online. 
  34. Margetuximab - MacroGenics - AdisInsight. adisinsight.springer.com [online]. [cit. 2022-06-21]. Dostupné online. 
  35. SHARMA, Naveen; VACHER, Jean; ALLISON, James P. TLR1/2 ligand enhances antitumor efficacy of CTLA-4 blockade by increasing intratumoral Treg depletion. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2019-05-21, roč. 116, čís. 21, s. 10453–10462. PMID: 31076558 PMCID: PMC6534983. Dostupné online [cit. 2022-06-21]. ISSN 1091-6490. DOI 10.1073/pnas.1819004116. PMID 31076558. 
  36. SCHRAMA, David; REISFELD, Ralph A.; BECKER, Jürgen C. Antibody targeted drugs as cancer therapeutics. Nature Reviews. Drug Discovery. 2006-02, roč. 5, čís. 2, s. 147–159. PMID: 16424916. Dostupné online [cit. 2022-06-21]. ISSN 1474-1776. DOI 10.1038/nrd1957. PMID 16424916.