Tumor necrosis factor receptor superfamily, member 4 (TNFRSF4), také známý jako CD134 nebo OX40 receptor je členem superrodiny TNF receptorů. Jedná se o glykoprotein který se řadí mezi transmembránové proteiny 1. typu.

OX40 není exprimován na klidových nezkušených T lymfocytech na rozdíl od CD28. OX40 je sekundární kostimulační kontrolní molekula exprimovaná 24 až 72 hodin po aktivaci. Exprese OX40 je závislá na plné aktivaci T lymfocytu, bez CD28 je exprese OX40 zpožděná a na čtyřikrát nižší úrovni.

Ligand OX40, OX40L (CD252), také není exprimován na klidových buňkách, jeho exprese počíná po aktivaci. OX40L exprimují aktivované profesionální APC ale i další buňky, jako jsou aktivované B lymfocyty, makrofágy, NK buňky, NKT buňky, žírné buňky a také endotelové buňky cév a buňky hladké svaloviny vlivem prozánětlivých cytokinů. OX40L může být také exprimován na některých konvenčních aktivovaných T lymfocytech.

OX40 nemá efekt na proliferaci CD4+ buněk po první tři dny, avšak po tomto období začíná proliferace zpomalovat a buňky ve velkém množství hynou, neboť nejsou schopny udržet vysokou úroveň aktivity PKB a exprese antiapoptotických molekul Bcl-2, Bcl-XL a survivinu. OX40L se váže na OX40 receptor na T lymfocytech, což vede k syntéze antiapoptotických molekul, což chrání aktivované T lymfocyty před umíráním a částečně zvyšuje produkci cytokinů. OX40 má kritickou roli v udržení imunitní odpovědi po prvních několika dnech a umožňuje tvorbu buněk imunitní paměti díky schopnosti zvýšit schopnost přežití buněk. OX40 hraje zásadní roli jak V Th1, tak v Th2 směřované odpovědi in vivo.

OX40 se váže na TRAF2, 3 a 5 stejně jako na PI3K neznámým mechanismem. TRAF2 je důležitý pro přežití signalizací přes NF-κB a tvorbu paměťových buněk, zatímco u TRAF5 se zdá že má více negativní či modulační roli, neboť zvířata s knock-outovaným TRAF5 mají vyšší hladiny cytokinů a jsou více směřovány směrem k Th2 typu imunitní odpovědi. TRAF3 hraje kritickou roli v přenosu signálu z OX40. Exprese CTLA-4 je in vivo snížena po zapojení OX40 a OX40 specifický defekt TRAF3 DN byl částečně překonán blokádou CTLA-4 in vivo. TRAF3 může být spojen s tvorbou a přežitím paměťových buněk zprostředkovaným OX40, kdy OX40 také snižuje expresi CTLA-4 jako možný kontrolní mechanismus k zesílení časné proliferace T lymfocytů prostřednictvím signalizace přes OX40.

Buňky exprimující CD134

editovat

OX40 exprimuje řada aktivovaných T lymfocytů, jako jsou aktivované CD4 a CD8 T lymfocyty, pomocné CD4 T lymfocyty typu Th1, Th2 a Th17, ale také supresorové T lymfocyty (Treg), kdy myší Treg exprimují OX40 kontinuálně a lidské Treg pouze po aktivaci. CD8 T lymfocyty exprimují OX40 po kratší dobu než CD4 T lymfocyty. Klidové paměťové T lymfocyty OX40 neexprimují, ale při jejich aktivaci je OX40 exprimován během 1 až 4 hodin.[1]

Exprese OX40 jsou schopny také NKT buňky, NK buňky a neutrofily.

NK buňky mohou jednak exprimovat OX40L a stimulovat tak CD4 T lymfocyty a jednak mohou samy exprimovat OX40 a být stimulovány plazmacytoidními dendritickými buňkami. Podobně mohou být stimulovány i NKT buňky plazmacytoidními dendritickými buňkami, kdy jsou stimulovány jednak OX40L a jednak antigenem prezentovaným na CD1 komplexu.

CD134 a produkce cytokinů

editovat

OX40 a OX40L mají vliv na produkci cytokinů. V efektorových T lymfocytech OX40 silně indukuje syntézu IL-2 a také expresi receptorů IL-2Rα a IL-12Rβ2, což vede k zisku efektorových funkcí, například k produkci interferonu gama. Dále posiluje CD4 imunitní odpověď snížením exprese supresivního receptoru CTLA4 a molekul Foxp3 a IL-10, které jsou specifické pro supresorové Treg buňky.

Klinický význam CD134

editovat

Signalizace skrze OX40 je zásadně důležitá pro udržování antivirové odpovědi během virové infekce.[2]

Autoimunitní onemocnění

editovat

Schopnost OX40 prodlužovat život aktivovaných T lymfocytů a podporovat tvorbu paměťových buněk hraje roli i v patogenezi některých autoimunitních chorob. Jedná se například o Gravesovu chorobu, revmatoidní artritidu, uveitidu či Crohnovu chorobu a kolitidu.[3]

Blokování OX40 – OX40L signalizace je také zkoumáno jako možná terapie blokování zánětlivých onemocnění vedoucích k fibrotizaci tkání.[4]

Transplantace

editovat

Cílení na OX40 a OX40L signalizaci může být využito pro potlačení aktivace adaptivní imunity cílené proti alogenním dárcovským orgánům a může přispět v terapii proti odhojení transplantovaného orgánu.[5]

Adjuvans

editovat

Pro svou schopnost stimulovat imunitní odpověď T lymfocytů a NK a NKT buněk je o OX40 a OX40L uvažováno jako o potenciálním adjuvans, například v léčbě leishmaniózy[6] či pro vakcinaci proti některým virům.[7]

CD134 a rakovina

editovat

OX40 je exprimováno na T lymfocytech infiltrujících nádory (TIL), jedná se například o nádory hlavy a krku či melanomy.[8]

Jedním z mechanismů využití OX40 v boji proti rakovině je stimulace CD8 T lymfocytů a CD4 efektorových T lymfocytů a snížení supresivních schopností supresorových Treg agonistickými monoklonálními protilátkami proti OX40.

Další možností je využití monoklonálních protilátek proti OX40, které cílí na Treg exprimující konstantně OX40, kdy po navázání protilátek dochází k odstranění Treg [9]v nádoru fagocytózou, či mechanismem na protilátkách závislé buněčné cytotoxicitě (ADCC) tento mechanismus je však funkční pouze za přítomnosti myeloidních buněk.[10]

Reference

editovat
  1. CROFT, Michael. Control of Immunity by the TNFR-Related Molecule OX40 (CD134). Annual Review of Immunology. 2010-03-01, roč. 28, čís. 1, s. 57–78. Dostupné online [cit. 2022-02-06]. ISSN 0732-0582. DOI 10.1146/annurev-immunol-030409-101243. PMID 20307208. (anglicky)  Archivováno 6. 2. 2022 na Wayback Machine.
  2. BOETTLER, Tobias; MOECKEL, Friedrich; CHENG, Yang. OX40 Facilitates Control of a Persistent Virus Infection. PLoS Pathogens. 2012-09-06, roč. 8, čís. 9, s. e1002913. Dostupné online [cit. 2022-02-06]. ISSN 1553-7374. DOI 10.1371/journal.ppat.1002913. PMID 22969431. (anglicky) 
  3. DENG, Juan; ZHAO, Sha; ZHANG, Xiaoshen. OX40 (CD134) and OX40 ligand, important immune checkpoints in cancer. OncoTargets and Therapy. 2019-09-06, roč. 12, s. 7347–7353. Dostupné online [cit. 2022-02-06]. DOI 10.2147/OTT.S214211. PMID 31564917. (English) 
  4. ELHAI, Muriel; AVOUAC, Jérôme; HOFFMANN-VOLD, Anna Maria. OX40L blockade protects against inflammation-driven fibrosis. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2016-07-05, roč. 113, čís. 27, s. E3901–E3910. Dostupné online [cit. 2022-02-06]. ISSN 0027-8424. DOI 10.1073/pnas.1523512113. PMID 27298374. (anglicky) 
  5. TRIPATHI, Trivendra; YIN, Wenjie; XUE, Yaming. Central Roles of OX40L–OX40 Interaction in the Induction and Progression of Human T Cell–Driven Acute Graft-versus-Host Disease. ImmunoHorizons. 2019-03-01, roč. 3, čís. 3, s. 110–120. Dostupné online [cit. 2022-02-06]. ISSN 2573-7732. DOI 10.4049/immunohorizons.1900001. PMID 31240276. (anglicky) 
  6. ZUBAIRI, Soombul; SANOS, Stephanie?L.; HILL, Sue. Immunotherapy with OX40L-Fc or anti-CTLA-4 enhances local tissue responses and killing ofLeishmania donovani. European Journal of Immunology. 2004-05, roč. 34, čís. 5, s. 1433–1440. Dostupné online [cit. 2022-02-06]. ISSN 0014-2980. DOI 10.1002/eji.200324021. 
  7. DU, Xiaogang; ZHENG, Guoxing; JIN, Huali. The adjuvant effects of co-stimulatory molecules on cellular and memory responses to HBsAg DNA vaccination. The Journal of Gene Medicine. 2007, roč. 9, čís. 2, s. 136–146. Dostupné online [cit. 2022-02-06]. ISSN 1099-498X. DOI 10.1002/jgm.1004. 
  8. VETTO, John T.; LUM, Sharon; MORRIS, Arden. Presence of the T-cell activation marker OX-40 on tumor infiltrating lymphocytes and draining lymph node cells from patients with melanoma and head and neck cancers. The American Journal of Surgery. 1997-09, roč. 174, čís. 3, s. 258–265. Dostupné online [cit. 2022-02-06]. ISSN 0002-9610. DOI 10.1016/s0002-9610(97)00139-6. 
  9. MARABELLE, Aurélien; KOHRT, Holbrook; SAGIV-BARFI, Idit. Depleting tumor-specific Tregs at a single site eradicates disseminated tumors. Journal of Clinical Investigation. 2013-06-03, roč. 123, čís. 6, s. 2447–2463. Dostupné online [cit. 2022-02-06]. ISSN 0021-9738. DOI 10.1172/JCI64859. PMID 23728179. (anglicky) 
  10. BULLIARD, Yannick; JOLICOEUR, Rose; ZHANG, Jimin. OX40 engagement depletes intratumoral Tregs via activating FcγRs, leading to antitumor efficacy. Immunology & Cell Biology. 2014-07, roč. 92, čís. 6, s. 475–480. Dostupné online [cit. 2022-02-06]. ISSN 0818-9641. DOI 10.1038/icb.2014.26. (anglicky)