ADNP syndrom

ADNP syndrom, též označovaný jako Helsmoortel-Van der Aa syndrome (HVDAS), je vzácné genetické onemocnění, způsobené mutacemi v genu ADNP, které se téměř vždy vyskytují jako nedědičné. Většina jedinců s ADNP syndromem vykazuje lehké až těžké intelektuální postižení, globální opoždění vývoje a atypickou poruchu autistického spektra.

Syndrom byl poprvé popsán v roce 2014 a podle současných odhadů patří mezi nejčastější jednogenové příčiny poruchy autistického spektra. K roku 2024 je známo několik set dětí s ADNP syndromem, které jsou sdruženy v rámci mezinárodní organizace ADNP Kids Research Foundation. V České republice působí neziskový spolek ADNP asociace, který sdružuje několik dětí s ADNP syndromem.

Projevy ADNP syndromu se projevují velmi podobně jako jiné syndromy a klinický genetik může vyslovit podezření na:

• Angelmanův syndrom

• Rettův syndrom (u dívek)
• Praderův-Williho syndrom
• Smith-Magenisové syndrom
• Kleefstrové syndrom

Diagnózu ADNP syndromu lze stanovit pouze pomocí genetického testu, který zahrnuje sekvenování genu ADNP. Tento gen bývá součástí panelu vzácných onemocnění. Nicméně v některých případech může gen ADNP v těchto panelech chybět, a diagnóza je pak stanovena náhodně při sekvenování celého exomu (WES, Whole Exome Sequencing).

Typické projevy ADNP syndromu

Děti s ADNP syndromem mají specifické obličejové rysy.

• prominentní čelo s vysokou vlasovou linií
• nízko posazené uši s atypickým tvarem
• široký kořen nosu, krátký nos s antverpovanými nozdrami
• tenký horní ret
• epikantické záhyby

Krátce po porodu mohou být pozorovány hypoglykemie i hyperglykemie, obvyklé jsou též potíže s příjmem potravy a nutnost krmení nazogastrickou sondou. Velmi často jsou v dalších měsících pozorovány spánkové obtíže a senzorická senzitivita.

Dále se u jedinců s ADNP syndromem objevuje:

• závažné opoždění řeči a motoriky
• mírné až těžké intelektuální postižení
• atypický autismus
• hypotonie, potíže s klouby
• potíže s krmením, sáním, reflux, časté zvracení, zácpy
• spánkové potíže
• úzkostné potíže, nervozita
• zrakové potíže (šilhání, krátkozrakost, aj.)
• sluchové potíže
• senzorická senzitivita (obsese zvuky a hudbou)
• pica (obsesní olizování, žvýkání a vkládání všech předmětů do úst)
• posunutý práh bolesti
• ADHD
• záchvaty vzteku
• častější nemocnost
• potíže s regulací tělesné teploty, studené nohy

Historie

Gen ADNP (Activity-Dependent Neuroprotective Protein) byl poprvé identifikován a popsán v roce 1999 týmem vědců pod vedením Prof. Illany Gozes na univerzitě v Tel Avivu. ADNP gen byl charakterizován jako protein reagující na vazoaktivní intestinální peptid (VIP) s důležitou rolí v vývoji nervového systému a neuroprotekci. Zjednodušeně řečeno, vědci našli molekulu, která by mohla být základem pro vývoj nových léků proti onemocněním mozku, protože dokáže chránit mozkové buňky před poškozením. Tento objev byl významným krokem k pochopení, jak můžeme chránit a možná i léčit nemoci postihující mozek.

ADNP syndrom byl jako samostatná genetická porucha poprvé popsán v roce 2014 na belgické univerzitě v Antverpách. Studií bylo identifikováno 10 pacientů s de novo mutacemi v genu ADNP, kteří vykazovali podobné klinické příznaky včetně opožděného vývoje, intelektuálního postižení a charakteristických rysů obličeje. Tento objev vedl k definování ADNP syndromu (také známého jako Helsmoortel-Van der Aa syndrom) jako nové neurovývojové poruchy.

V dalších letech se Prof. Illana Gozes zaměřila na další zkoumání ADNP genu. Podařilo se prokázat, že u pacientů s Alzheimerovo chorobou je výrazně snížena hladina proteinu, který gen ADNP produkuje. Zároveň bylo studií prokázáno, že u myších samců chybné fungování genu vede k větším problémům s pamětí a nevhodnému sociálnímu chování, zatímco samice byly proti témto problémům částečně chráněny. Tyto rozdíly mezi pohlavími našli vědci i v lidských mozkových tkáních, což by mohlo vysvětlovat, proč jsou muži náchylnější k autismu a ženy k Alzheimerově chorobě.

V roce 2017 bylo popsáno předčasné prořezání mléčných zubů u dětí jako jedinečný biomarker syndromu. Vědci zjistili, že dětem s mutací v ADNP genu se téměř všechny zuby včetně stoliček prořezají ve většině případech již do jednoho roku věku. Tento objev je významný, protože by mohl pomoci s včasnou diagnostikou ADNP syndromu.

Léčba

Výzkumný tým profesorky Gozes se dále zaměřil na NAP. Peptid NAP je důležitým objevem v potenciální léčbě ADNP syndromu. Jde o krátkou část ADNP proteinu, která byla navržena jako možný lék (davunetide). Jeho klíčovou vlastností je schopnost procházet přes krevně-mozkovou bariéru, působit neuroprotektivně a pomáhat stabilizovat mikrotubuly, které jsou důležitými strukturami v buňkách. Výzkum začal na myších modelech s ADNP syndromem, kde peptid prokázal schopnost zlepšovat kognitivní funkce, snižovat úzkostné chování a pomáhat s vývojovými milníky. NAP představuje první cílenou léčbu specificky vyvinutou pro ADNP syndrom, což dává naději rodinám pacientů s tímto onemocněním.

Klinická studie s dvojím zaslepením je plánována na začátek roku 2025 a postupně se do ní zapojilo 10 specializovaných zařízení po celém světě. Funkční lék má být podán dvěma třetinám dětí rozdělených na kohorty ve věku 3-12 let a 12-16 let. Zbývající třetině pacientů bude podáno placebo.

Terapie

Protože v současné době kromě klinických studií neexistuje schválená léčba pro ADNP syndrom, je nezbytný multidisciplinární přístup pro řešení komplexních potřeb pacientů s tímto vzácným genetickým onemocněním.

Terapie se zaměřují na zmírnění jednotlivých příznaků a podporu rozvoje dovedností u postižených jedinců. Klíčovou roli hrají individuální fyzioterapie, ergoterapie, logopedie a behaviorální intervence, které mohou zlepšit motorické, kognitivní a sociální schopnosti.